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Le gène MDR:
A partir de 1975 les recherches sur les antiparasitaires sont portées vers des substances d'origine naturelle. ce n'est qu'en 1979 que les travaux effectués sur un échantillon de sol collecté à Kawana (Japon) aboutissent. Un agent actif démontrant
une activité antiparasitaire remarquable et largement supérieure aux autres produits connus à l'époque est isolé.
Le nom choisi pour cette famille à part découle de ses propriétés acaricide, insecticide et nématocide:
Avermectines (A : anti - Verm : ver - Ect : ectoparasite - In : produit pharmaceutique)
L'ivermectine en fait partie et est introduite en tant qu'antiparasitaire sur le marché international en 1981.
Cette nouvelle famille d'antiparasitaires est adoptée mondialement en agriculture, en production animale, en médecine des animaux de compagnie, et même humaine.
C'est alors, qu'en 1983, deux courtes informations aux Etats-Unis et au Royaume-Uni ont révélé l'apparente sensibilité à la molécule de l'Ivermectine chez les colleys et races parentes (une dizaine de races) [4].
Des signes d'intoxication modérée sont observables dès l'administration d'une dose très faible. En effet, la dose de 0,40 mg/kg de poids est recommandée chez le chien en général lors du recours à ces traitements antiparasitaires. Cependant,
chez certains colleys, une dose de 0,10 mg/kg de poids pouvait entraîner une intoxication allant jusqu'à la mort de l'animal [4].
Différentes hypothèses ont été formulées pour tenter d'expliquer ce phénomène jusqu'à la découverte du responsable: une mutation génétique qui rend perméable aux toxines la membrane des tissus du cerveau.
Ces colleys présentent alors une neurotoxicité aiguë à l'ivermectine (et d'autres molécules issues des avermectines) administrée à dose thérapeutique. Les chercheurs apporteront plus tard la réponse à cette anomalie:
Les chiens sensibles présentent une anomalie génétique (une mutation) dans le gène MDR1 (Multi-Drug Resistance).
Lorsque le gène MDR1 n'est pas fonctionnel, certaines substances médicamenteuses vont s'accumuler dans le cerveau et deviennent toxiques jusqu'à provoquer un coma, puis la mort de l'animal [5] [14]
MDR1, l'histoire d'une découverte fortuite:
Des checheurs hollandais avaient modifié génétiquement en 1994 des souris par inactivation du gène mdr1 pour en étudier les effets. Aucune anomalie ne fut notée au point de vue anatomique ou dans les paramètres physiologiques. Les chercheurs
conclurent que, dans des conditions normales de laboratoire, la glycoprotéine-P n’était pas essentielle pour les fonctions de base.
Cette histoire aurait pu s'arrêter là, mais le destin, sous la forme d'une invasion de parasites dans le laboratoire, en décida autrement. Le local a été traité par des pulvérisations d'ivermectine diluée....provoquant paralysie ou mort
des souris mutées, alors que les souris saines n'étaient pas incommodées.!
Les analyses ont révélé des concentrations d’ivermectine 100 fois supérieures dans le cerveau des souris génétiquement modiées par rapport aux souris saines. Cette découverte accidentelle trouve des applications de premier ordre
en cancérologie humaine, la glycoprotéine-P empêchant les traitements de pénétrer dans les cellules tumorales. Ce nouvel axe de recherche a mené à des centaines d’études sur le rôle de la glycoprotéine-P comme transporteur
de médicaments [1].
Plus tard, en 2001, le Dr Katrina Mealey du College of Veterinary Medicine de Washington State University [2] a démontré
qu’une mutation par délétion du gène MDR était présente chez les colleys sensibles à l’ivermectine. La mutation par délétion entraîna une mutation de changement de phase générant un codon stop prématuré
dans le gène MDR avec pour conséquence une glycoprotéine-P sévèrement tronquée non fonctionnelle [3].
Un défaut dans la barrière hémato-encéphalique:
A la frontière entre les vaisseaux sanguins et le tissu nerveux, le transporteur MDR1 représente une barrière fonctionnelle de protection pour le cerveau (voir schéma ci-dessous).
(Schéma traduit en français tiré d'un article de l'université de Giessen http://www.uni.giessen.de)
Le transporteur MDR1 se trouve normalement sur la surface des cellules endothéliales. Ce sont des cellules qui revêtent l'intérieur des parois des vaisseaux sanguins.
Sur le schéma (A) le transporteur MDR1 joue le rôle de barrière afin que l'antiparasitaire (ivermectine) ou autre substance médicamenteuse qui se trouve dans les capillaires méningés ne passe pas dans le tissu nerveux.
Sur le schéma (B) un défaut génétique anéanti cette fonction protectrice dans le gène MDR1 ce qui fait que les substances médicamenteuses vont pourvoir passer sans encombre des capillaires au tissu nerveux.
Les animaux présentant cette déficience du gène MDR-1 vont alors présenter de graves troubles neurologiques.
La P-glycoprotéine, protectrice des zones frontières de l'organisme:
La glycoprotéine P (souvent nommé par son abréviation P-gp) est localisée dans plusieurs tissus, tels que les intestins, les reins, le foie, au niveau de la barrière hémato-encéphalique et placentaire et possède une grande variabilité
de substrats. De plus, des études plus récentes ont démontré la présence de glycoprotéine P à la surface des lymphocytes du système immunitaire.
Intestins, reins, foie, pancréas:
L'expression de la P-gp à ces points stratégiques contribue à réduire l'absorption de xénobiotiques à partir du tractus gastro-intestinal et favorise ainsi l'élimination de substances toxiques endogènes et exogènes par l'urine
et la bile.
La barrière hémato-encéphalique:
La barrière hémato-encéphalique est une barrière physiologique présente dans le cerveau entre la circulation sanguine et le système nerveux central (SNC). Les cellules endothéliales, qui sont reliées entre elles par des jonctions serrées
et qui tapissent les capillaires du côté du flux sanguin sont les composants essentiels de cette barrière. Ces jonctions serrées empêchent l'entrée des constituants sanguins solubles ou cellulaires à l'intérieur du SNC.
la P-gp est fortement exprimée dans les cellules endothéliales des capillaires cérébraux et contribue à l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Elle s’oppose à la pénétration de nombreux
médicaments dans le cerveau en agissant comme pompe de reflux bloquant ou limitant fortement l'entrée de ces substrats dans le SNC.
La P-glycoprotéine, une protéine aux multiples fonctions.
Non seulement la P-gp possède un large éventail de substrats (voir tableau non exhaustif ci-dessous), mais elle a aussi un rôle protecteur de l'organisme assuré par 2 fonctions agissant de manière opposée selon les tissus où elle est exprimée:
Elle protège l'organisme des xénobiotiques potentiellement toxiques en agissant comme une pompe de reflux (barrière hémato-encéphalique ou absorption intestinale des principes actifs diminuée).
Elle favorise l’excrétion de xénobiotiques toxiques et de leurs métabolites vers l’urine, la bile ou la lumière intestinale.
Lors de l’élimination rénale des médicaments, la P-gp joue un rôle important en raison de son expression au niveau des tubules proximaux rénaux.
Si l’inhibition de la P-gp (de manière occasionnelle par absorption de molécules aux propriétés inhibitrices, ou de manière permanente à cause de la mutation MDR1) peut augmenter fortement la biodisponibilité de médicaments, elle
peut aussi modifier leur élimination rénale ou biliaire entraînant de fait une persistance plus longue dans l'organisme correspondant alors à une situation de surdosage.
- Exemples:
(biomodels-group.com/entedito.htm)
La principale voie d’élimination de la digoxine est une excrétion rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Le transport de la digoxine par la Pgp rénale est inhibé en présence de quinidine ou de vérapamil.
Ainsi, des interactions cliniquement importantes dans l’excrétion rénale de la digoxine peuvent s’expliquer par un seul mécanisme, qui est l’inhibition de la Pgp situé dans la membrane luminale des cellules tubulaires rénales [9][10][11]
(ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14627096)
Intoxication chez un Colley suite traitement chimio (prednisone, L-asparaginase, vincristine, vinblastine, doxorubicin, cyclophosphamide)
Le chien avait des signes de toxicose du tractus gastro-intestinal même lorsque les doses ont été réduites, mais n'a pas eu de signe d'intoxication après traitement par cyclophosphamide, un médicament non substrat de la P-glycoprotéine, même
lorsqu'il est administré à la dose complète. Ce chien était hétérozygote (+/-) pour la mutation MDR1. Parce que la P-glycoprotéine contribue à l'excrétion rénale, biliaire et intestinale des médicaments, il est
possible que l'excrétion des médicaments a été retardée chez ce chien, entraînant des signes cliniques d'intoxication. [12]
(Folia veterinaria 2010 n° 2 a)
De même, un cas d’intoxication à la digoxine a été relaté chez un Colley homozygote muté (-/-). Le chien a présenté des concentrations sériques en digoxine anormalement élevées, conduisant à des symptômes
d’intoxication (anorexie, vomissements, cardiotoxicité), suite à l’administration d’une dose réduite de digoxine (60 % de la dose journalière recommandée). Il semble que l’absence de P-gp ait conduit à une augmentation de la
biodisponibilité orale de la digoxine et à une excrétion intestinale et/ou rénale diminuée chez ce Colley. [13]
Au coeur de la cellule, la mutation MDR1:
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Cliquez sur l'image ci-dessus
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Pour fabriquer une protéine, le gène délivre à la cellule un code de fabrication.
La mutation MDR1 est un effacement de 4 paires de bases sur le 4ème exon du gène responsable de la synthèse de la glycoprotéine-P, soit le MDR1. Lorsque les mécanismes de réplication cellulaire lisent la séquence de bases (un peu comme quand
on lit une recette), ces lettres manquantes entraînent la formation d'un mot qui équivaut, en langage génétique, à un ordre de cesser la lecture du brin d'ADN: la glycoprotéine-P n'est pas synthétisée et a un impact sur l'absorption
et la distribution des médicaments.
il s’ensuit une augmentation de l’absorption par le SNC des médicaments suivi d’une augmentation de leurs effets indésirables entrainant un surdosage:
mydriase (Dilatation anormale de la pupille), troubles nerveux, troubles digestifs, coma et parfois mort.
Substrat, inducteur, inhibiteur:
Substrat:
Molécule qui va interagir avec la P-gp.
La glycoprotéine-P transporte une large variété de substrats qui ont en commun d'être hydrophobes, neutres ou chargés positivement, et ont une très petite masse moléculaire (située entre 200 et 1800 Daltons).
inhibiteur:
Molécule qui a le pouvoir de réduire l'action de la P-gp. L'élimination des molécules qui interagissent avec la P-gp est ralentie provoquant une augmentation du taux plasmatique de ces molécules.
Bien évidemment, chez un animal homozygote pour la mutation (-/-), l'action de la P-gp est inhibée en permanence.
inducteur:
Molécule qui renforce l'action de la P-gp. L'élimination des molécules chimiques est accélérée en présence d'inducteurs enzymatiques. L'efficacité des médicaments qui interagissent avec la P-gp est diminuée, voire annulée.
Certaines molécules peuvent avoir une action inhibitrice ou inductrice tout en étant un substrat de la P-gp.
L'Ivermectine ou le Lopéramide sont à la fois un substrat et un inhibiteur de la P-gp.
On comprend mieux pourquoi ces 2 molécules sont dangereuses pour les chiens hétérozygotes (+/-) pour la mutation MDR1.
Elles viennent affaiblir une P-gp dont l'action est déjà diminuée par un codage imparfait du gène MDR1.
Quelques molécules identifiées: [6] [7] [8]
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Substrats
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Anticancéreux:
Amsacrine
Colchicine
Docétaxel
Doxorubicine
Etoposide
Imatinib
Irinotécan
Mitoxantrone
Paclitaxel
Téniposide
Topotécan
Vinblastine
Vincristine
Vinorelbine
Vindésine |
Antibiotiques:
Actinomycine
Azithromycine
Ciprofloxacine
Dactinomycine
Daunorubicine
Doxycycline
Epirubicine
Erythromycine
Lévofloxacine
Mitomycine
Mitoxantrone
Rifampicine
Sparfloxacine
Tétracycline |
Cardiovasculaires:
Acébutolol
Atorvastatine
Céliprolol
Digotoxine
Digoxine
Diltiazem
Losartan
Lovastatine
Mibédrafil
Phénytoïne
Quinidine
Talinolol
Vérapamil |
Antiviraux:
Amprénavir
Indivavir
Lopinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Zidovudine
Opioïdes:
Lopéramide
Méthadone
Morphine
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Immunosuppresseurs:
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus |
Hormones:
Aldosterone
Cortisol
Dexaméthasone
Estradiol
Hydrocortisone
Prednisolone |
Antifongiques:
Itraconazole
Kétoconazole
Rifampin
Antiémétiques:
Domperidone
Métoclopramide
Ondansetron
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Autres:
Acépromazine
Amitriptyline
Butorphanol
Cimétidine
Fexofénadine
Ivermectine
Méfloquine
Milbémycine
Moxidectine
Phénobarbital
Ranitidine
Selamectin
Terfénadine
Vecuronium
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Inhibiteurs
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Anticancéreux:
Etoposide
Tamoxifène
Vinblastine
Vincristine
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Antibiotiques:
Azithromycine
Clarithromycine
Daunorubicine
Doxorubicine
Ertthromycine |
Cardiovasculaires:
Acébutolol
Amiodarone
Atorvastatine
Céliprolol
Dipyridamole
Félodipine
Lovastatine
Mibédrafil
Nicardipine
Nifédipine
Quinidine
Quinine
Simvastatine
Talinolol
Vérapamil |
Antiviraux:
Indivavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Antifongiques
Itraconazole
Kétoconazole
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Opioïdes:
Lopéramide
Méthadone |
Immunosuppresseurs:
Ciclosporine
Tacrolimus |
Antidépresseurs:
Fluoxétine
Paroxétine
Sertraline |
Autres:
Bromocriptine
Fexofénadine
Ivermectine
Jus de pamplemousse
Méfloquine
Progestérone
Spironolactone
Terfénadine
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Inducteurs:
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Dexaméthasone
Efavirenz
Millepertuis
Réserpine
Rifampicine |
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Certains produits naturels sont reconnus pour contenir des molécules inhibitrices de la glycoprotéine-P. Il s’agit notamment du jus d’orange, du jus de raisin et du jus de pamplemousse.
A l'inverse, le Millepertuis (plante herbacée appartenant au genre Hypericum) est un inducteur de la glycoprotéine-P.
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Références:
- [1] SCHINKEL, A.H., J.J. SMIT, O. VAN TELLIGEN et al. «Disruption of the mouse mdr1a P-glycoprotein gene leads to a deficiency in the blood-brain barrier and to increased sensitivity to drugs», Cell, 1994, vol. 77, p. 491–502.
- [2] MEALEY, K.L., S.A. BENTJEN, J.M. GAY ET G.H. CANTOR.«Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene», Pharmacogenetics, 2001, vol. 11, p. 727–733.
- [3] Pharmacogenetics: It’s not just about ivermectin in collies (Pharmacogénétique : Au-delà de l’ivermectin et des colleys) cliquez ici
- [4] Le point vétérinaire /n°251/décembre 2004
- [5] Article du 06/09/2004 Université de Giessen Allemagne http://www.uni.giessen.de
- [6] La glycoprotéine P : un transporteur de médicaments à ne pas négliger (Revue Médicale Suisse N° -524 publiée le 31/03/2004), cliquez ici
- [7] Currently known P-glycoprotein substrate drugs - Substrats médicamenteux connus de la glycoprotéine-P (Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory, College of Veterinary Medicine, Washington State University, CVJ / VOL 47 / DECEMBER 2006), cliquez
ici
- [8] Zhou SF. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition. Xenobiotica. 2008 Jul;38(7-8):802-32. Review.
- La Revue Médicale Suisse: La glycoprotéine P : un transporteur de médicaments à ne pas négliger
- [9] P-glycoprotein (Pgp) is an energy-dependent “ counter-transport ” system which extrudes substrate drugs out of cells, thereby rendering them resistant to various cytotoxic compounds, cliquez ici
- [10] Fromm, M., Kim, R., Stein, C., Wilkinson, G., Roden, D., Circulation, (1999) 99, 552.
- [11] Verschraagen, M., Koks, C., Schellens, J., Beijnen, J., Pharmacol. Res., (1999) 40, 301.
- [12] Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. (J Am Vet Med Assoc. 2003 Nov 15) Department of Veterinary Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, Washington State
University, cliquez ici
- [13] La sensibilité de certaines races canines à l'ivermectine serait due à une mutation génétique (Folia veterinaria 2010 n° 2 (a)) cliquez ici
- [14] Risques d'intoxication aux lactones macrocycliques chez le chien (Folia veterinaria 2010 n° 2 (b) cliquez ici
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Mise à jour le 01-09-2010
MDR1: Introduction
