MDR1: Introduction
 MDR1 - Danger
 Tests de dépistage
 Races concernées
Collie online - Le Colley - MDR1 - Mise à jour: 28/03/2016 - 21:31

Notification du 31/10/2012 (Spiraphar), cliquez ici
Notification du 14/08/2011(Comfortis), cliquez ici
Notification du 04/08/2011 (Flagyl), cliquez ici
Notification du 14/11/2010 (Emeprid), cliquez ici
Cette page existe en version mobile

17/10/2013 Et si Collie online était lui aussi reconnu d'utilité vétérinaire ?

Le dossier MDR1 de Collie online reconnu par les professionnels de santé animale lors du congrès annuel organisé à Paris du 5 au 7 avril 2013 par l'AFVAC (Association française des vétérinaires pour animaux de compagnie). Un congrès de haut niveau en partenariat avec les majors de la santé animale.

Un exposé des Dr Arnaud Muller et Eric Guaguère sur les particularités thérapeutiques raciales, et principalement consacré à MDR1, reconnait l'excellence de nos travaux:
"Le site collie-online.com présente une remarquable revue des données actuelles sur la mutation MDR1 et la P-gp, ainsi que la possibilité d’imprimer des étiquettes d’avertissement à intégrer dans le carnet de santé du chien."

Le résumé du congrès - sujet MDR1 pages 20 à 24 | 17/10/2013

 

 

En 1983, des chercheurs Américains mettent en évidence la toxicité d'un produit antiparasitaire, l'Ivermectine, chez de nombreux colleys. Une équipe de chercheurs de l'Université de Californie a étudié un échantillon de 4000 chiens de race. 9 races, apparentées à la famille du colley, ont ainsi été identifiées et sont exposées à des degrés divers à cette toxicité.

Les chercheurs découvrirent plus tard le responsable d'une telle anomalie: une mutation génétique au sein d'un gène appelé MDR1 (Multi-Drug Resistance).

Nous remercions:

  • Le Dr J. Detilleux professeur de génétique quantitative à l'Université de Liège / Faculté de médecine vétérinaire pour son aimable contribution à l'élaboration de cet article.
  • Gilles Bourbonnais, professeur de biologie au collège Sainte Foy (Québec).
  • Mme Isabelle Dobler, pour son implication personnelle dans la rédaction de l'article sur MDR1

Leur expertise sur nos travaux est une garantie quant à une information juste, donnant une grande valeur à l'ensemble de cette étude très complète sur un sujet nécessitant des compétences sur des domaines de haute technologie.

Nous remercions le Docteur Hugnet, spécialiste français du sujet et qui valide notre étude par le mail qu'il a envoyé le 25-07-2006. En voici copie ci-après:

  • Madame, Monsieur,

    "Je suis le vétérinaire qui a conduit les études sur la prévalence du MDR1 en France. Je travaille sur ce sujet depuis plus de 10 ans. La majorité des informations concernant ce sujet reste de bonne qualité dans votre site…..."

    Christophe HUGNET
    Docteur Vétérinaire - Expert près la Cour d’Appel de Grenoble
    Membre de la commission d’AMM vétérinaire
    Membre de la commission de Pharmacovigilance Vétérinaire
    Correspondant National de l’Académie Vétérinaire
    Rédacteur en Chef du Nouveau Praticien Vétérinaire

Nous remercions le laboratoire de biotechnologie GENINDEXE qui a choisi depuis le 01-01-2008 le dossier MDR1 de Collie online comme document de référence pour l'information donnée à ses clients et visiteurs.

  • "Ce dossier représente un document de référence pour l'ensemble des acteurs de la filière canine"...."Il constitue un véritable trait d'union entre le monde des scientifiques et celui de l'élevage canin." (Dr S.Baron, Directrice Technique de Genindexe le 20-12-2007)

Le dossier MDR1 est traduit en espagnol et publié sur le site du Club espagnol du Berger Blanc Suisse, le Club Español del Pastor Blanco Suizo. Cliquez ici
Sciences et Avenir, s'appuyant sur ce dossier, a publié un article sur MDR1 le 04/12/2014. Cliquez ici. En publiant cet article sur MDR1, Sciences et Avenir contribue à sa vulgarisation.

 

Le gène MDR:

A partir de 1975 les recherches sur les antiparasitaires sont portées vers des substances d'origine naturelle. ce n'est qu'en 1979 que les travaux effectués sur un échantillon de sol collecté à Kawana (Japon) aboutissent. Un agent actif démontrant une activité antiparasitaire remarquable et largement supérieure aux autres produits connus à l'époque est isolé.

Le nom choisi pour cette famille à part découle de ses propriétés acaricide, insecticide et nématocide:

Avermectines (A : anti - Verm : ver - Ect : ectoparasite - In : produit pharmaceutique)

L'ivermectine en fait partie et est introduite en tant qu'antiparasitaire sur le marché international en 1981.
Cette nouvelle famille d'antiparasitaires est adoptée mondialement en agriculture, en production animale, en médecine des animaux de compagnie, et même humaine.

C'est alors, qu'en 1983, deux courtes informations aux Etats-Unis et au Royaume-Uni ont révélé l'apparente sensibilité à la molécule de l'Ivermectine chez les colleys et races parentes (une dizaine de races) [4].
Des signes d'intoxication modérée sont observables dès l'administration d'une dose très faible. En effet, la dose de 0,40 mg/kg de poids est recommandée chez le chien en général lors du recours à ces traitements antiparasitaires. Cependant, chez certains colleys, une dose de 0,10 mg/kg de poids pouvait entraîner une intoxication allant jusqu'à la mort de l'animal [4].

Différentes hypothèses ont été formulées pour tenter d'expliquer ce phénomène jusqu'à la découverte du responsable: une mutation génétique qui rend perméable aux toxines la membrane des tissus du cerveau.
Ces colleys présentent alors une neurotoxicité aiguë à l'ivermectine (et d'autres molécules issues des avermectines) administrée à dose thérapeutique. Les chercheurs apporteront plus tard la réponse à cette anomalie:
Les chiens sensibles présentent une anomalie génétique (une mutation) dans le gène MDR1 (Multi-Drug Resistance).
Lorsque le gène MDR1 n'est pas fonctionnel, certaines substances médicamenteuses vont s'accumuler dans le cerveau et deviennent toxiques jusqu'à provoquer un coma, puis la mort de l'animal [5] [14]

 

MDR1, l'histoire d'une découverte fortuite:

Des chercheurs hollandais avaient modifié génétiquement en 1994 des souris par inactivation du gène mdr1 pour en étudier les effets. Aucune anomalie ne fut notée au point de vue anatomique ou dans les paramètres physiologiques. Les chercheurs conclurent que, dans des conditions normales de laboratoire, la glycoprotéine-P n’était pas essentielle pour les fonctions de base.
Cette histoire aurait pu s'arrêter là, mais le destin, sous la forme d'une invasion de parasites dans le laboratoire, en décida autrement. Le local a été traité par des pulvérisations d'ivermectine diluée....provoquant paralysie ou mort des souris mutées, alors que les souris saines n'étaient pas incommodées.!
Les analyses ont révélé des concentrations d’ivermectine 100 fois supérieures dans le cerveau des souris génétiquement modifées par rapport aux souris saines. Cette découverte accidentelle trouve des applications de premier ordre en cancérologie humaine, la glycoprotéine-P empêchant les traitements de pénétrer dans les cellules tumorales. Ce nouvel axe de recherche a mené à des centaines d’études sur le rôle de la glycoprotéine-P comme transporteur de médicaments [1].

Plus tard, en 2001, le Dr Katrina Mealey du College of Veterinary Medicine de Washington State University [2] a démontré
qu’une mutation par délétion du gène MDR était présente chez les colleys sensibles à l’ivermectine. La mutation par délétion entraîna une mutation de changement de phase générant un codon stop prématuré dans le gène MDR avec pour conséquence une glycoprotéine-P sévèrement tronquée non fonctionnelle [3].

 

Un défaut dans la barrière hémato-encéphalique:

A la frontière entre les vaisseaux sanguins et le tissu nerveux, le transporteur MDR1 représente une barrière fonctionnelle de protection pour le cerveau (voir schéma ci-dessous).

la glycoprotéine P (P-gp), synthétisée par le gène MDR1, est fortement exprimée dans les cellules endothéliales des capillaires cérébraux et contribue à l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Elle s’oppose à la pénétration de nombreux médicaments dans le cerveau en agissant comme pompe de reflux bloquant ou limitant fortement l'entrée de ces substrats dans le SNC.

 

 


Le transporteur MDR1 se trouve sur la surface des cellules endothéliales. Ce sont des cellules qui revêtent l'intérieur des parois des vaisseaux sanguins.
Sur le schéma (A) le transporteur MDR1 joue le rôle de barrière afin que l'antiparasitaire (ivermectine) ou autre substance médicamenteuse qui se trouve dans les capillaires méningés ne passe pas dans le tissu nerveux.
Sur le schéma (B) un défaut génétique anéanti cette fonction protectrice dans le gène MDR1 ce qui fait que les substances médicamenteuses vont pourvoir passer sans encombre des capillaires au tissu nerveux.
Les animaux ayant cette déficience du gène MDR-1 vont alors présenter de graves troubles neurologiques.

 

Au coeur de la cellule, la mutation MDR1:

Cliquez sur l'image ci-dessus

 

Pour fabriquer une protéine, le gène délivre à la cellule un code de fabrication.
La mutation MDR1 est un effacement de 4 paires de bases sur le 4ème exon du gène responsable de la synthèse de la glycoprotéine-P, soit le MDR1. Lorsque les mécanismes de réplication cellulaire lisent la séquence de bases (un peu comme quand on lit une recette), ces lettres manquantes entraînent la formation d'un mot qui équivaut, en langage génétique, à un ordre de cesser la lecture du brin d'ADN: la glycoprotéine-P n'est pas synthétisée et a un impact sur l'absorption et la distribution des médicaments.
Il s’ensuit une augmentation de l’absorption par le SNC des médicaments suivi d’une augmentation de leurs effets indésirables entrainant un surdosage:
mydriase (Dilatation anormale de la pupille), troubles nerveux, troubles digestifs, coma et parfois mort.

 

La P-glycoprotéine, protectrice des zones frontières de l'organisme:

La glycoprotéine P (souvent nommé par son abréviation P-gp) est localisée dans plusieurs tissus, tels que les intestins, les reins, le foie, au niveau de la barrière hémato-encéphalique et placentaire et possède une grande variabilité de substrats. De plus, des études plus récentes ont démontré la présence de glycoprotéine P à la surface des lymphocytes du système immunitaire.

Intestins, reins, foie, pancréas:
L'expression de la P-gp à ces points stratégiques contribue à réduire l'absorption de xénobiotiques à partir du tractus gastro-intestinal et favorise ainsi l'élimination de substances toxiques endogènes et exogènes par l'urine et la bile.

La barrière hémato-encéphalique:
C'est un réseau de plus de 100 milliards de capillaires, dont la longueur totale avoisine 600 km pour un être humain adulte, qui parcourt tout le cerveau.
La barrière hémato-encéphalique (BHE), est une barrière physiologique présente dans le cerveau entre la circulation sanguine et le système nerveux central (SNC).
Le rôle de la barrière hémato-encéphalique étant d'isoler le cerveau des substances indésirables qui peuvent se trouver dans la circulation sanguine. La BHE agit comme une barrière protectrice du cerveau, tout en étant aussi une surface d’échange.
Les cellules endothéliales, les péricytes et les astrocytes forment ensemble la barrière hémato-encéphalique (BHE).
L'élément essentiel de la BHE est constitué par les cellules endothéliales tapissant la paroi des capillaires.
L’endothélium permet de contenir le sang à l’intérieur des vaisseaux sanguins tout en permettant le passage de nutriments indispensables au fonctionnement du cerveau, ainsi que l'évacuation des déchets produits par ce fonctionnement.

Environ 20 % de la surface externe de l'endothélium des capillaires cérébraux est couvert de péricytes (régulation de l'endothélium, et activité de macrophages).
Le reste de la surface externe des capillaires cérébraux est couvert par les pieds des astrocytes.
Les astrocytes sont les intermédiaires entre les neurones et les vaisseaux sanguins. Leur fonction principale est l'alimentation des neurones en glycogène (glucose) en puisant celui-ci dans les vaisseaux sanguins grâce à ses bras astrocytaires.
Ils entretiennent une petite réserve de glycogène, qui constitue la principale réserve énergétique du cerveau.

Ce barrage permet au cerveau d’avoir un milieu spécifique, différent du reste de l’organisme (liquide céphalo-rachidien) dans lequel baignent les neurones. D’où la sélectivité de l’endothélium qui bloque également le passage de nombreuses toxiques : bactéries, toxines…
En complément :
Savez vous que le cerveau humain, qui représente 2% du poids corporel, est énergivore ?
25% du glucose et 20% de l’oxygène consommés par notre corps sont destinés au cerveau !

Les transporteurs membranaires assurent la sélectivité de la BHE :
"C'est ainsi que différents peptides, acides aminés et le glucose (sucre) sont captés préférentiellement dans le sang et transportés vers le tissu nerveux. Plusieurs autres molécules franchissent la barrière grâce à leurs récepteurs membranaires.
A l'inverse, d'autres transporteurs membranaires préservent le tissu nerveux de certaines molécules toxiques en les rejetant dans le milieu sanguin. (Pr. Jacques POIRIER)"

La P-Glycoprotéine est synthétisée par le gène ABCB1, plus connue sous le nom MDR1, est un des nombreux transporteurs d'efflux qui vont rejeter les molécules indésirables dans le flux sanguin.
Plus de 150 molécules ont été identifiées pour interagir avec la P-Gp (voir ci-dessous).
Certaines ont un rôle inhibiteur de la P-Gp.
D'autres sont à la fois substrats et des inhibiteurs de la P-Glycoprotéine. C'est le cas notamment pour l'ivermectine.
Certains produits naturels sont reconnus pour contenir des molécules inhibitrices de la P-Glycoprotéine. Il s’agit notamment du jus de pamplemousse, du jus de raisin et des herbes chinoises.
La P-gp est fortement exprimée dans les cellules endothéliales des capillaires cérébraux et contribue à l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Elle s’oppose à la pénétration de nombreux médicaments dans le cerveau en agissant comme pompe de reflux bloquant ou limitant fortement l'entrée de ces substrats dans le SNC.

C'était sans compter avec la mutation MDR1 synthétisant une glycoprotéine-P sévèrement tronquée non fonctionnelle.

Voici, ci-dessous, la scintigraphie du cerveau d'un chien normal (A) et celle du cerveau d'un chien muté pour MDR1 (B).

Scintigraphie du cerveau de 2 chiens réalisée après injection de technétium (99mTc) Sestamibi, un produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, substrat de la P-Gp.
Le chien A, non muté pour MDR1, possède une P-Gp fonctionnelle. Le 99mTc-sestamibi circule dans l'organisme, véhiculé par le flux sanguin. Une zone très faiblement marquée apparaît distinctement sur l'image : C'est le cerveau. Les molécules de technétium (99mTc) Sestamibi ne penêtrent pas dans le SNC. Elles sont rejetées dans le flux sanguin par la P-Gp.
le chien B est muté pour MDR1. L'image montre une diffusion généralisée (absence de zone claire) du 99mTc-sestamibi dans les différentes parties de la tête du chien. N'ayant pas la protection de la P-Gp, les molécules du marqueur traversent sans opposition la BHE et envahissent le SNC.
(http://www.controlledreleasesociety.org/publications/Newsletter/Documents/v27i4.pdf page 20)
Mealey et al. Drug Metab. Dispos. 2008: 1073-1079)

La P-glycoprotéine, une protéine aux multiples fonctions.
Non seulement la P-gp possède un large éventail de substrats (voir tableau non exhaustif ci-dessous), mais elle a aussi un rôle protecteur de l'organisme assuré par 2 fonctions agissant de manière opposée selon les tissus où elle est exprimée:
Elle protège l'organisme des xénobiotiques potentiellement toxiques en agissant comme une pompe de reflux (barrière hémato-encéphalique ou absorption intestinale des principes actifs diminuée).
Elle favorise l’excrétion de xénobiotiques toxiques et de leurs métabolites vers l’urine, la bile ou la lumière intestinale.
Lors de l’élimination rénale des médicaments, la P-gp joue un rôle important en raison de son expression au niveau des tubules proximaux rénaux.

Si l’inhibition de la P-gp (de manière occasionnelle par absorption de molécules aux propriétés inhibitrices, ou de manière permanente à cause de la mutation MDR1) peut augmenter fortement la biodisponibilité de médicaments, elle peut aussi modifier leur élimination rénale ou biliaire entraînant de fait une persistance plus longue dans l'organisme correspondant alors à une situation de surdosage.

  • Exemples:
    (biomodels-group.com/entedito.htm)
    La principale voie d’élimination de la digoxine est une excrétion rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Le transport de la digoxine par la Pgp rénale est inhibé en présence de quinidine ou de vérapamil. Ainsi, des interactions cliniquement importantes dans l’excrétion rénale de la digoxine peuvent s’expliquer par un seul mécanisme, qui est l’inhibition de la Pgp situé dans la membrane luminale des cellules tubulaires rénales [9][10][11]

    (ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14627096)
    Intoxication chez un Colley suite traitement chimio (prednisone, L-asparaginase, vincristine, vinblastine, doxorubicin, cyclophosphamide)
    Le chien avait des signes de toxicose du tractus gastro-intestinal même lorsque les doses ont été réduites, mais n'a pas eu de signe d'intoxication après traitement par cyclophosphamide, un médicament non substrat de la P-glycoprotéine, même lorsqu'il est administré à la dose complète. Ce chien était hétérozygote (+/-) pour la mutation MDR1. Parce que la P-glycoprotéine contribue à l'excrétion rénale, biliaire et intestinale des médicaments, il est possible que l'excrétion des médicaments a été retardée chez ce chien, entraînant des signes cliniques d'intoxication. [12]

    (Folia veterinaria 2010 n° 2 a)
    De même, un cas d’intoxication à la digoxine a été relaté chez un Colley homozygote muté (-/-). Le chien a présenté des concentrations sériques en digoxine anormalement élevées, conduisant à des symptômes d’intoxication (anorexie, vomissements, cardiotoxicité), suite à l’administration d’une dose réduite de digoxine (60 % de la dose journalière recommandée). Il semble que l’absence de P-gp ait conduit à une augmentation de la biodisponibilité orale de la digoxine et à une excrétion intestinale et/ou rénale diminuée chez ce Colley. [13]

 

La P-glycoprotéine, une expression qui varie avec l'âge:

 

 

Une étude américaine (The Effect of Age on P-Glycoprotein Expression and Function in the Fischer-344 Rat) [15] réalisée à l'Université de médecine de Boston (USA) montre que l'expression de la P-Gp varie en fonction de l'âge avec des différences marquées selon les tissus examinés: Reins, foie, intestin, système lymphatique et cellules endothéliales de la barrière Hemato-encéphalique (BHE).
Une augmentation liée à l'âge de l'expression de la P-gp est mise en évidence dans le foie et les lymphocytes, alors qu'une diminution notable a été observée dans le rein.
L'âge ne semble pas apporter de modification de cette expression de la P-Gp dans les 2 derniers tissus étudiés: les cellules endothéliales de la BHE et l'intestin.

Cette modulation de l'expression de la P-Gp en fonction de l'âge est de nature à modifier la pharmacocinétique des médicaments dont les molécules ont une interaction avec celle-ci.
L'expression de la P-Gp, et ses conséquences, selon l'âge, et en fonction de la mutation MDR1, est évaluée dans les 4 schémas ci-contre.

1- Animal jeune et homozygote sain.
La P-Gp joue pleinement son rôle de désintoxication et de protection de l'organisme contre les xénobiotiques toxiques en réduisant leur accumulation dans les organes vitaux et en facilitant leur élimination du corps.

2- Animal âgé et homozygote sain.
L'expression plus importante de la P-Gp dans le foie facilite l'excrétion des molécules dans la bile. A l'opposé, une expression diminuée de la P-Gp dans les reins réduit l'élimination des toxines dans les urines. La protection du SNC reste efficace, aucune modification de l'expression de la P-Gp n'intervenant avec l'âge.

3- Animal jeune et hétérozygote ou homozygote pour la mutation MDR1.
L'intégrité de la BHE n'est plus assurée, voire supprimée. L'absorption intestinale est augmentée. L'élimination des xénobiotiques toxiques dans la bile ou les reins est réduite.
La pharmacocinétique des médicaments s'en trouve modifiée pouvant provoquer des situations de surdosage aux graves conséquences pour l'organisme.

4- Animal âgé et hétérozygote ou homozygote pour la mutation MDR1.
Ici, les risques sont encore accrus. L'intégrité de la BHE n'est plus assurée, voire supprimée. L'absorption intestinale est augmentée.
L'élimination rénale est encore diminuée par rapport à l'exemple précédent. Par contre l'excrétion hépatique est augmentée. Les molécules sont emmenées par la bile dans l'intestin avec une possibilité de réabsorption par l'organisme: C'est le cycle entéro-hépatique. La durée d'action du médicament peut alors être considérablement prolongée conduisant à une augmentation progressive de sa concentration.


Elimination des médicaments de l'organisme:
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination des médicaments.
Cependant, de nombreux médicaments, notamment les molécules non hydrosolubles (cas des molécules qui interagissent avec MDR1 et qui sont lipophiles), sont excrétés dans la bile par le foie.
Cette voie d'élimination, par le foie, puis l'intestin, peut se voir contrariée par le cycle entéro-hépatique qui aura pour conséquence de permettre à la molécule de rejoindre la circulation sanguine au niveau de l'intestin. La concentration plasmatique subit alors un effet rebond. L'élimination de ces médicaments est lente.
"Ce phénomène d’élimination est très important car toute insuffisance de l’organe responsable de l’élimination se traduit par un ralentissement de l’élimination et un risque d’accumulation du produit pouvant entraîner des effets toxiques" [16]

Enfin, certaines substances volatiles (essentiellement anesthésiques gazeux) le sont par les poumons et une petite élimination par sécrétion salivaire existe pour des molécules liposolubles.

La mutation MDR1 réduit la capacité d'action des organes de désintoxication de l'organisme.
Ce qui augmente le risque de toxicité d'un médicament chez les sujets hétérozygotes et, bien sûr, homozygotes, pour la mutation. L'âge semble encore augmenter ce risque en modifiant l'expression de la P-Gp dans ces organes: foie et reins en particulier.
La prudence conseille de diminuer certaines doses en les réduisant du tiers ou de la moitié. Avec l'âge, la précaution imposerait de diviser par 4 la dose d'un médicament dont les molécules sont identifiées pour interagir avec MDR1 afin d'en vérifier une éventuelle toxicité pour l'organisme du chien. La dose étant ensuite augmentée progressivement jusqu'à atteindre la dose thérapeutique souhaitée.

 

 

 

Substrat, inducteur, inhibiteur:

Substrat:
Molécule qui va interagir avec la P-gp.
La glycoprotéine-P transporte une large variété de substrats qui ont en commun d'être hydrophobes, neutres ou chargés positivement, et ont une très petite masse moléculaire (située entre 250 et 1202 Daltons).

Inhibiteur:
Molécule qui a le pouvoir de réduire l'action de la P-gp. L'élimination des molécules qui interagissent avec la P-gp est ralentie provoquant une augmentation du taux plasmatique de ces molécules.

Bien évidemment, chez un animal homozygote pour la mutation (-/-), l'action de la P-gp est inhibée en permanence.

Inducteur:
Molécule qui renforce l'action de la P-gp. L'élimination des molécules chimiques est accélérée en présence d'inducteurs enzymatiques. L'efficacité des médicaments qui interagissent avec la P-gp est diminuée, voire annulée.

Certaines molécules peuvent avoir une action inhibitrice ou inductrice tout en étant un substrat de la P-gp.
L'Ivermectine ou le Lopéramide sont à la fois un substrat et un inhibiteur de la P-gp.
On comprend mieux pourquoi ces 2 molécules sont dangereuses pour les chiens hétérozygotes (+/-) pour la mutation MDR1.
Elles viennent affaiblir une P-gp dont l'action est déjà diminuée par un codage imparfait du gène MDR1.

 

Molécules et P-glycoprotéine, quelques notions utiles de pharmacocinétique:

Un médicament diffuse dans l'ensemble de l'organisme à partir du plasma. Absorption et diffusion étant conditionnées par le franchissement de membranes cellulaires, de nature lipidique. L’aptitude d’un antibiotique à traverser une membrane est conditionnée par sa liposolubilité et, secondairement, sa taille.
A l’inverse, les molécules hydrosolubles diffusent très peu de part et d’autre des membranes.
Si la P-gp possède une grande variété de substrats, ceux-ci ont en commun d'être lipophiles, et d'avoir une masse moléculaire variable allant de 250 Da (cimétidine) à 1202 Da (cyclosporine A).

 

Caractéristiques utiles des molécules:

MW (Molecular Weight)
La masse moléculaire (doit être comprise entre 250 Da et 1202 Da)
on peut estimer que 1 Da = 1 g/mol (gramme par mole).
Par exemple, la Cefalexine (béta-lactamine, céphalosporine ancienne) a une Masse molaire de 347,389 ± 0,021 g·mol, soit 347 Da.

LogP
Lipophile, ou hydrophile? (les molécules qui interagissent avec la P-Gp sont lipophiles)
LogP: Cette valeur permet d'appréhender le caractère hydrophile ou hydrophobe (lipophile) d'une molécule.
En effet, si le LogP est positif et très élevé, cela exprime le fait que la molécule considérée est bien plus soluble dans l'octanol que dans l'eau, ce qui reflète son caractère lipophile, et inversement. Un LogP nul signifie que la molécule est aussi soluble dans un solvant que dans un autre.
log P > 0 : le soluté est dit lipophile (hydrophobe).
log P < 0 : le soluté est dit hydrophile
Important: Passage B.H.E: à partir d'un LogP = 2,0

Cmax
Le pic de concentration plasmatique (souvent noté Cmax). Peak plasma concentration ou peak plasma level en anglais.
Il s'agit de la concentration maximale atteinte par un produit dans le plasma après sa prise, et donc le temps au bout duquel d'éventuels effets indésirables vont se manifester.
Une information très utile pour vérifier si un médicament donné à une dose réduite de test produira, ou pas, des effets secondaires.


La demi-vie plasmatique d'un médicament (T½) Half life en anglais

La demi-vie plasmatique d'un médicament (T½) est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié, par exemple de 100 à 50 mg/L. La connaissance de la demi-vie permet de prévoir la fréquence d'administration du médicament (nombre de prises journalières) pour obtenir la concentration plasmatique souhaitée. (* www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Pharmacocinetiquea2.php)


Rechercher des informations sur une molécule:

Quelques molécules identifiées: [6] [7] [8] [17] [18] [19]

Substrats (*) Inhibiteurs (*)
Acébutolol ou Acetolol (Cardiologie)
Acépromazine
Actinomycine (antibiotique, Anticancéreux)
Adrenorphin (Peptides bioactifs)
Aldosterone (Hormones)
Aliskirène (Inhibiteurs de la rénine)
Alpha-methyldigoxin (a-methyldigoxin -> Cardiovasculaires)
Amiloride (Cardiologie et angéiologie, Antihypertenseur)
Amiodarone (Antiarythmique, Cardiologie et angéiologie)
Amitriptyline (Antidépresseurs, Algies neuropathiques)
Amoxicilline (Antibiotique : pénicilline A)
Amprénavir (Antirétroviral)
Amsacrine (Anticancéreux, Antinéoplasique)
Astemizole (antihistaminique)
Atorvastatine (Hypolipémiant, Cardiologie, Diabète Nutrition)
Azithromycine (Antibiotique : macrolide)
Beta-acetyldigoxin (Cardiovasculaires?)
Bisantrene (Anticancéreux)
Bocéprévir (Antiviral)
Budésonide (Antiasthmatique : corticoïde)
Bunitrolol (Béta-bloquant)
Butorphanol
Calcéine-AM (Colorants fluorescents)
Carbamazépine (Antiépileptique, Antalgiques)
Céliprolol (Cardiologie, Antiangoreux, Antihypertenseur)
Cétirizine (Antihistaminique)
Chloroquine (Antipaludique, rhumatismes inflammatoires)
Chlorpromazine (Neuroleptique)
Cholestérol
Ciclosporine (agent immunosuppresseur)
Cimétidine (Antiulcéreux)
Ciprofloxacine (Antibiotique)
Citalopram (antidépresseur)
Colchicine (Traitement de la goutte)
Corticosteroides (corticoïdes)
Cortisol (Hormones)
Dabigatran (Antithrombine)
Dactinomycine (Antibiotique)
Daunorubicine (Cancérologie)
Debrisoquine
Dexaméthasone (Anti-inflammatoires)
DHEA (stéroïdes)
Diazirine-CsA (immunosuppresseurs)
Digitoxine (Cardiologie)
Digoxine (Cardiologie)
Diltiazem (Cardiologie)
Dipyridamole (inhibiteur et substrat) (Cardiologie et angéiologie)
Docétaxel (Antinéoplasique, Cancérologie)
Dompéridone (Antiémétique)
Doxépine (Antidépresseur)
Doxorubicine (Cancérologie)
Doxycycline (Antibiotique)
Emetine
Endomorphine 1 et 2 (Peptides bioactifs)
Enoxacine (antibiotique, Antibactérien urinaire)
Epirubicine (Antibiotique)
Erythromycine (Antibiotique)
Estradiol (Hormones)
Estrogens (stéroïdes)
Etoposide (Cancérologie)
Evérolimus (Antinéoplasique)
Felbamate (Antiépileptiques)
Felopdipine (Inhibiteurs canaux calciques)
Fexofénadine (Antihistaminique)
Fidaxomicine (antibiotique, antidiarrhéique, anti-inflammatoire)
FK506 (immunosuppresseurs)
Glyburide (antidiabétique)
Gramicidin D (antibiotiques)
Grepafloxacin (antibiotique)
Homoharringtonine (Cancérologie)
Hydrocortisone (Hormones)
Idarubicin (Cancérologie, Antinéoplasique)
Imatinib (Cancérologie)
Indinavir (Antirétroviral)
Irinotécan ou CPT-11 (Cancérologie)
Itraconazole (Antifongique systémique)
Ivermectine (et autres avermectines)(Antiparasitaire systémique, Antihelminthique -> STROMECTOL)
Kétoconazole (Antifongique imidazolé)
Lamotrigine (Antiépileptiques)
Lansoprazole (Gastro-Entéro-Hépatologie, Antiulcéreux)
L-dopa (Dopamine - Anesthésie, réanimation, antalgiques, Cardiologie et angéiologie)
Lénalidomide (Cancérologie, Antinéoplasique)
Lévofloxacine (Antibiotique)
Lidocaïne (Anesthésie loco-régionale)
Lopéramide (Antidiarrhéique, ralentisseur du transit intestinal)
Lopinavir (Antirétroviral)
Losartan (Cardiologie)
Lovastatine (Cardiologie)
Maraviroc (Antirétroviral)
Méfloquine (Antipaludique)
Méthadone (Opioïdes, Dépendance aux opiacés)
Méthotrexate (Antinéoplasique, Polyarthrite rhumatoïde)
Méthylprednisolone (Anti-inflammatoire corticoïdes)
Métoclopramide (Antiémétique)
Mibéfradil (Cardiologie)
Milbémycine (Antiparasitaire systémique, Antihelminthique)
Mithramycine
Mitomycine (antibiotique)
Mitoxantrone (Cancérologie)
Morphine (Opioïdes, Antalgique)
Moxidectine (Antiparasitaire systémique, Antihelminthique)
Nadolol (Antihypertenseur, Antiarythmique, Antiangoreux)
Nelfinavir (Antirétroviral)
Nicardipine (Antihypertenseur, Cardiologie et angéiologie)
Nifédipine (Antihypertenseur et Antiangoreux, Cardiologie et angéiologie)
Nizatidine (Antiulcéreux, Gastro-Entéro-Hépatologie)
Nortriptyline (Antidépresseur)
Olanzapine (Neuroleptique, Normothymique)
Ondansetron (Antiémétique)
Paclitaxel (Cancérologie)
Palipéridone (Neuroleptique)
Paroxétine (Antidépresseur)
Pentazocaine
Phénobarbital (Antiépileptique barbiturique \ Neurologie)
Phénytoïne (Cardiologie)
Pravastatin (Cardiologie Angéiologie)
Prednisolone (Anti-inflammatoire, Antiasthmatique, corticoïde)
Progestérone (Progestatif)
Propafénone (Antiarythmique)
Propranolol (Antimigraineux, Antihypertenseur, Antiarythmique)
Puromycin (antibiotique)
Quétiapine (neuroleptique)
Quinidine (Cardiologie)
Ramosetron
Ranitidine (Antiulcéreux antihistaminique H2)
Ranolazine (Antiangoreux)
Rapamycine = Sirolimus (immunosuppresseurs)
Rhodamine
Rifampicine (antibiotique)
Rifampin (Antifongiques)
Rispéridone (neuroleptique)
Ritonavir (Antirétroviral)
Saquinavir (Antirétroviral)
Sélamectine (Antiparasitaire systémique, Antihelminthique)
Sertraline (Antidépresseur, neuroleptique)
Simvastatin (Cardiologie Angéiologie, Diabète Nutrition)
Sirolimus (= Rapamycine) (Immunosuppresseur)
Somatostatine (Peptides bioactifs)
Sparfloxacine (antibiotique)
Spinosad
Spiramycine (Antibiotiques : macrolides Antiparasitaire)
T-phénylphosphonium
Tacrolimus (Immunosuppresseur)
Talinolol (Cardiologie)
Tamoxifène (Cancérologie et hématologie)
Taxol (Cancérologie et hématologie, Chimiothérapie) (paclitaxel)
Télaprévir (Antiviral)
Temsirolimus (Antinéoplasique)
Téniposide (Cancérologie)
Terfénadine
Testostérone (Hormones)
Tetracycline (antibiotique)
Timolol (Antiglaucomateux)
Topiramate (Antiépileptique, Antimigraineux)
Topotécane (Cancérologie et hématologie)
Triamcinolone (Anti-inflammatoire, corticoïdes)
Trimipramine (Antidépresseurs)
Valinomycine (antibiotiques)
Valspodar (Immunosuppresseurs)
Vecuronium
Venlafaxine (Antidépresseur)
Vérapamil (Cardiologie)
Vinblastine (Cancérologie)
Vincristine (Cancérologie)
Vindésine (Cancérologie)
Vinorelbine (Cancérologie)
Zidovudine (Antirétroviral)
2n-propylquinoline
Acébutolol (Antihypertenseur, Antiarythmique, Antiangoreux)
Alfentanil (Adjuvant de l'anesthésie)
Amiloride (Hypertension artérielle)
Amiodarone (Antiarythmique, Cardiologie et angéiologie)
Amitripyline (antidépresseur)
Astemizole (antihistamine, allergies)
Atorvastatine (Hypolipémiant, Cardiologie Angéiologie, Nutrition)
Atovaquone (antipaludique)
Azélastine (antihistamine, Antiallergique)
Azidopine (anticancéreux)
Azithromycine (Antibiotique : macrolide)
Bepidil
Bergamottin (furanocoumarin provenant du jus de pamplemousse)
Biricodar
Bromocriptine (Antiparkinsonien, Inhibiteur de la prolactine)
Carbamazépine (antiépileptique, Neurologie)
Carvédilol (bêtabloquants, insuffisance cardiaque)
Céliprolol (Cardiologie, Antiangoreux, Antihypertenseur)
Chloroquine (antipaludique)
Chlorpromazine (Neuroleptique)
Ciclosporine (agent immunosuppresseur)
Clarithromycine (antibiotique macrolide)
Curcumine
Cyproheptadine (antihistaminique, allergies)
Darunavir (Antirétroviral)
Daunorubicine (Cancérologie)
Desethylamiodarone (Cardiologie et angéiologie)
Desipramine (antidépresseur)
Dexniguldipine
Dexrazoxane (Cancérologie)
Diltiazem (Antiangoreux)
Dipyridamole (Cardiologie Angéiologie)
Disulfirame (Désintoxication alcoolique)
Doxazosine (Antihypertenseur vasodilatateur : alpha-bloquant)
Doxorubicine (Cancérologie)
Dronédarone (Antiarythmique)
Elicridqr
Emetine
Erythromycine (Antibiotique : macrolide)
Etoposide (Cancérologie)
Félodipine (Antihypertenseur et Antiangoreux)
Fenofibrate (Cardiologie Angéiologie)
Fentanyl (Antalgique : morphinomimétique)
Fexofénadine (Antihistaminique)
Flavonoids (Vasculoprotecteur et veinotonique)
Fluoxétine (Antidépresseur)
Fluphenazine (Neuroleptique)
Fluvoxamine (Antidépresseur)
Fucidin
Gallpamil
Garlic
Ginsenosides
Glyburide
Gramicidin D
Grapefruit juice
Haloperidol
Hydrocortisone (Dermocorticoïde)
Hyroxyzine
Imipramine (Algies neuropathiques, Antidépresseurs)
Indinavir (Antirétroviral)
Itraconazole (Antifongique systémique)
Ivermectine (Antiparasitaire systémique, Antihelminthique)
Josamycine (Antibiotique : macrolide)
Jus de pamplemousse (Naringine)
Kétoconazole (Antifongique : imidazolé \ Dermatologie)
Laniquidar
Lansoprazole (Antiulcéreux, Reflux gastro-oesophagien)
Levothyroxine (Hormone thyroïdienne)
Lidocaine (Anesthésie loco-régionale, Anesthésie de surface)
Lopéramide (Antidiarrhéique, ralentisseur du transit intestinal)
Lopinavir-acute (Antirétroviral)
Loratadine (Antihistaminique)
Lovastatine
Maprotiline (Antidépresseurs)
Méfloquine (Antipaludique)
Méthadone (Opioïdes, Dépendance aux opiacés)
Mibefradil
Midazolam (Prémédication anesthésique)
Mifépristone (Interruption de grossesse)
Mitomycine (Antinéoplasique : agent alkylant \ Cancérologie)
Nefazodone
Nelfinavir (Antirétroviral)
Nicardipine (Antihypertenseur)
Nifédipine (Antiangoreux, Antihypertenseur)
Nitrendipine (Antihypertenseur)
Nobilitin
Norverapamil
Ofloxacine (Antibiotique)
Omeprazole (Antiulcéreux, Reflux gastro-oesophagien)
Orange juice
Pantoprazole (Antiulcéreux, Reflux gastro-oesophagien)
Paroxétine (Antidépresseur)
Phenothiazines
Pimozide (Neuroleptique)
Piperine (poivre noir)
Probénécide (Antigoutteux, Infectiologie)
Progestérone (Progestatif)
Prométhazine (Antitussif antihistaminique anticholinergique)
Propafénone (Antiarythmique)
Propranolol (Antiarythmique, Antihypertenseur, Antimigraineux)
Quercetin
Quinacrine
Quinidine (Antipaludique)
Quinine (Antipaludique)
Réserpine (Antihypertenseur)
Ritonavir (Antirétroviral)
Saquinavir (Antirétroviral)
Sertraline (Antidépresseur)
Simvastatine (Hypolipémiant, Cardiologie Angéiologie)
Sirolimus (= Rapamycine) (Immunosuppresseur)
Spironolactone (Antihypertenseur, Insuffisance cardiaque)
Sufentanil (Adjuvant de l'anesthésie)
Tacrolimus (Immunosuppresseur)
Talinolol (Cardiologie)
Tamoxifène (Cancérologie)
Tariquidar
Télithromycine (Antibiotique : macrolide apparenté)
Terfénadine (antihistaminique)
Testostérone (Androgène)
Tétrabénazine (Dyskinésies non parkinsoniennes)
Thé vert
Thioridazine
Trifluoperazine
Trimipramine (Antidépresseurs)
Valinomycin
Valspodar
Vanadate
Venlafaxine (Antidépresseur)
Vérapamil (Antihypertenseur, Antiangoreux)
Vinblastine (Cancérologie)
Vincristine (Cancérologie)
Zosuquidar

 

Inducteurs (*)
Dexaméthasone
Efavirenz
Millepertuis
Réserpine
Rifampicine
     

(*) Sources:

Certains produits naturels sont reconnus pour contenir des molécules inhibitrices de la glycoprotéine-P. Il s’agit notamment du jus d’orange, du jus de raisin et du jus de pamplemousse.

A l'inverse, le Millepertuis (plante herbacée appartenant au genre Hypericum) est un inducteur de la glycoprotéine-P.

D'autres modulent à la hausse ou à la baisse les activités de la glycoprotéine-P, tels que la quercetine et le kaempférol.
Ces composés naturels sont des flavanoïdes, retrouvés dans plusieurs légumes et fruits, dont le pamplemousse.
Ces composés activent la glycoprotéine-P à de faible concentration (l0µM) et inhibent cette dernière à de plus fortes concentrations (50µM).

 

 

Références:

  • [1] SCHINKEL, A.H., J.J. SMIT, O. VAN TELLIGEN et al. «Disruption of the mouse mdr1a P-glycoprotein gene leads to a deficiency in the blood-brain barrier and to increased sensitivity to drugs», Cell, 1994, vol. 77, p. 491–502.
  • [2] MEALEY, K.L., S.A. BENTJEN, J.M. GAY ET G.H. CANTOR.«Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene», Pharmacogenetics, 2001, vol. 11, p. 727–733.
  • [3] Pharmacogenetics: It’s not just about ivermectin in collies (Pharmacogénétique : Au-delà de l’ivermectin et des colleys) cliquez ici
  • [4] Le point vétérinaire /n°251/décembre 2004
  • [5] Article du 06/09/2004 Université de Giessen Allemagne http://www.uni.giessen.de
  • [6] La glycoprotéine P : un transporteur de médicaments à ne pas négliger (Revue Médicale Suisse N° -524 publiée le 31/03/2004), cliquez ici
  • [7] Currently known P-glycoprotein substrate drugs - Substrats médicamenteux connus de la glycoprotéine-P (Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory, College of Veterinary Medicine, Washington State University, CVJ / VOL 47 / DECEMBER 2006), cliquez ici
  • [8] Zhou SF. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition. Xenobiotica. 2008 Jul;38(7-8):802-32. Review.
  • La Revue Médicale Suisse: La glycoprotéine P : un transporteur de médicaments à ne pas négliger
  • [9] P-glycoprotein (Pgp) is an energy-dependent “ counter-transport ” system which extrudes substrate drugs out of cells, thereby rendering them resistant to various cytotoxic compounds, cliquez ici
  • [10] Fromm, M., Kim, R., Stein, C., Wilkinson, G., Roden, D., Circulation, (1999) 99, 552.
  • [11] Verschraagen, M., Koks, C., Schellens, J., Beijnen, J., Pharmacol. Res., (1999) 40, 301.
  • [12] Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. (J Am Vet Med Assoc. 2003 Nov 15) Department of Veterinary Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, Washington State University, cliquez ici
  • [13] La sensibilité de certaines races canines à l'ivermectine serait due à une mutation génétique (Folia veterinaria 2010 n° 2 (a)) cliquez ici
  • [14] Risques d'intoxication aux lactones macrocycliques chez le chien (Folia veterinaria 2010 n° 2 (b) cliquez ici
  • [15] The Effect of Age on P-Glycoprotein Expression and Function in the Fischer-344 Rat (Jill S. Warrington, David J. Greenblatt, and Lisa L. von Moltke)
    Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts
    Received October 8, 2003; accepted February 2, 2004 cliquez ici
  • [16] Devenir normal du médicament dans l'organisme : Etapes du devenir (La pharamcologie médicale en ligne) cliquez ici
  • [17] P-glycoprotein (PGP) Table - the Effect of Drugs and Foods, cliquez ici
  • [18] Comprehensive Drug Table Pharmacology Weekly, Inc cliquez ici
  • [19] Classes thérapeutiques des molécules listées: VIDAL 2012

 

 

| Sommaire  |  Elevage  |  Expositions  |  Historique  |  Pedigrees  |  Le Colley  |  Wallpaper  |  Photos  |
 |  Pour me laisser un message  |