MDR1: Introduction
 MDR1 - Danger
 Tests de dépistage
 Races concernées
Collie online - Le Colley - MDR1 - Mise à jour: 30/09/2012 - 12:51

Notification du 14/08/2011(Comfortis), cliquez ici
Notification du 04/08/2011 (Flagyl), cliquez ici
Notification du 14/11/2010 (Emeprid), cliquez ici
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12/08/2011 Comfortis et MDR1, attention:

Le spinosad (molécule active du Comfortis) a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp synthétisée par MDR1.
Etant inhibiteur, il va favoriser le passage dans le système nerveux central (le CNS) des molécules indésirables (s'il y en a à ce moment-là dans l'organisme du chien, bien sûr) en diminuant l'action de la P-gp.
Il est donc très important, vital même, de ne pas donner à nos chiens un comprimé de Comfortis en même temps qu'un médicament contenant une molécule qui serait, elle aussi, substrat de la P-gp.
Elément important à prendre en considération: La molécule de spinosad reste très longtemps dans l'organisme: jusqu'à 1 semaine chez un chien MDR1 (+/+), plus longtemps chez les autres.
La plus grande prudence doit être apportée à l'utilisation de ce médicament avec vos chiens. Nous le classons dans la catégorie "Précautions obligatoires".

12/08/2011

Plus d'informations, cliquez ici

1- Le spinosad a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp: attention aux interactions avec d'autres molécules.

Nom: Comfortis
Molécule active: spinosad
Antiparasitaire efficace 1 mois sur les puces.
Particularités: inhibiteur de la P-gp, des précautions doivent être prises avec ce nouveau produit.!

Pfizer vient d'obtenir une autorisation de mise sur le marché pour un antiparasitaire d'un nouveau genre: le Comfortis.
Ce sont des comprimés à base de spinosad (une molécule dérivée de la fermentation d'un champignon microscopique), destinés aux chiens pour le traitement et la prévention des infestations par les puces.
Le comprimé contenant du spinosad est le premier produit administré par voie orale qui agit aussi longtemps (1 mois) et si rapidement sur les puces adultes.
On peut donc penser qu'il va être promis à un bel avenir.
D'autant plus que son action sur les puces est différentes des autres spécialités de cette catégorie:
La substance active intervient sur un site spécifique du récepteur d’acétylcholine, distinct de celui des autres insecticides. Le spinosad est le seul insecticide agissant avec ce mode d’action.


Le résumé des caractéristiques publié par l'Union Européenne met en garde sur son utilisation [12]:

  • " 4.8 Interactions médicamenteuses et autres
    Le spinosad s’est révélé être un substrat de la glycoprotéine P ou PGP. Le spinosad est donc susceptible d’interagir avec d’autres substrats (par ex. digoxine, doxorubicine) et pourrait potentialiser les effets indésirables de ces molécules ou compromettre leur efficacité.
    Les rapports post-commercialisation, suite à l’utilisation concomitante hors-AMM de doses élevées d’ivermectine et de Comfortis, ont fait état de tremblements/secousses musculaires, salivation/hypersyalie, convulsions, ataxie, mydriase, cécité et désorientation chez les chiens.
    "

Présenté comme le produit miracle sans aucun effet indésirable, il est bon de connaître ses défauts car des précautions doivent être observées en cas d'utilisation.
Rappel:
Une molécule peut être substrat (elle interagit avec MDR1), elle peut être inhibitrice (elle diminue l'action de la P-gp), ou elle peut être inductrice (elle renforce l'action de la P-gp).
Parfois, une même molécule peut avoir 2 actions: substrat et inhibitrice, c'est le cas de l'ivermectine. Ce qui explique pourquoi elle est tellement dangereuse pour nos chiens. Et la molécule peut aussi être à la fois substrat et inductrice. Dans ce dernier cas, elle est capable de perturber le fonctionnement des cellules nerveuses, mais comme elle renforce la barrière protectrice, son action est largement diminuée.

Le spinosad a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp synthétisée par MDR1, mais n'a pas d'action sur les cellules nerveuses.
C'est la conclusion des études américaines sur le sujet:
"The findings suggest that spinosad, acting as a P-gp inhibitor, increases the risk of ivermectin neurotoxicity by inhibiting secretion of ivermectin to increase systemic drug levels and by inhibiting P-gp at the blood-brain barrier."[13].

Etant inhibiteur, il va favoriser le passage dans le système nerveux central (le CNS) des molécules indésirables (s'il y en a à ce moment-là dans l'organisme du chien, bien sûr) en diminuant l'action de la P-gp.
Il est donc très important, vital même, de ne pas donner à nos chiens un comprimé de Comfortis en même temps qu'un médicament contenant une molécule qui serait, elle aussi, substrat de la P-gp.
Concernant les chiens hétérozygotes pour la mutation (+/-), le spinosad peut avoir une influence non négligeable en augmentant considérablement la perméabilité de la BHE à des molécules auxquelles le chien était jusqu'alors insensible aux doses thérapeutiques normales.

Elément important à prendre en considération: La molécule de spinosad reste très longtemps dans l'organisme.
Si la substance active du Comfortis est assimilée très rapidement: concentration plasmatique maximale atteinte en 2 à 4 heures. Elle reste très longtemps dans l'organisme: la demi-vie (temps au bout duquel la moitié du médicament a été éliminé ) du spinosad varie entre 101 et 162 heures, soit pratiquement 1 semaine. Des valeurs qui doivent être réévaluées chez les chiens homozygotes pour MDR1.
En effet, si la P-gp empêche l'entrée des molécules indésirables dans le SNC, elle en facilite l'évacuation hors de l'organisme (reins notamment) chez les chiens normaux.
Une P-gp non fonctionnelle aura une action inverse: elle laisse filtrer dans le SNC les molécules chimiques, et elle ne facilite plus l'élimination de ces molécules: elle les retient chez les chiens MDR1 (+/-) ou (-/-).
Ce temps de 7 jours pour atteindre la demi-vie de la molécule doit peut-être alors être porté à 10 jours, ou plus.
Ce qui fragilise l'organisme du chien pendant toute cette période si jamais il est mis en présence de molécules potentiellement dangereuses: ivermectine, et autres molécules identifiées pour interagir avec MDR1.

En conclusion:

2 caractéristiques (spinosad inhibe la P-gp et persistance dans l'organisme très longue) à prendre en considération si vous souhaitez l'utiliser avec votre chien.
La potentialisation des effets néfastes de différentes molécules étant le danger le plus difficile à écarter.
C'est en ce sens qu'il faut comprendre la mise en garde du RCP du produit. A lire les informations données sur quelques sites internet spécialisés sur l'animal de compagnie, j'ai l'impression que la mise en garde a été proprement oubliée.

 

Bonnes pratiques:
N'hésitez pas à discuter avec votre vétérinaire traitant des précautions à prendre avant d'initier un traitement chez un chien homozygote pour la mutation. Par précaution, et par sagesse, la même pratique pourra être adoptée pour les chiens hétérozygotes pour la mutation.
En fonction des circonstances, la dose pourra être adaptée, fractionnée, réduite, ou, éventuellement, une alternative thérapeutique pourra être proposée par le vétérinaire.

 

 

MDR1 et la sensibilité médicamenteuse chez le Colley et 10 races proches*.

* (Colley, Berger Australien et miniature, Bergers Blanc Suisse, Shetland, Old English Sheepdog, Longhaired Whippet, McNab, Silken Windhound, English Shepherd, Wäller)

 

Les médicaments qui peuvent passer la barrière hématoméningée en cas de déficience du gène MDR1 sont nombreux. Les plus connus pour être dangereux chez nos chiens sont l'ivermectine (antiparasitaire) et le lopéramide (antidiarrhéique) commercialisé sous le nom d'Imodium ou de Lopéral. Il ne faut surtout pas les utiliser chez les Colleys et les races concernées par la mutation MDR1.

La protéine P-glycoprotéine est un transporteur médicamenteux qui véhicule les molécules chimiques des médicaments. Si, dans leur majorité, les molécules utilisant la protéine P-glycoprotéine codée par le gène MDR1 sont connues, toutes ne sont pas pour autant dangereuses pour nos animaux..

Sont listées ci-dessous les molécules qui utilisent cette protéine. Certaines sont connues et dangereuses (en rouge). D'autres doivent faire l'objet de précautions, notamment lors d'une anesthésie. Et d'autres, bien que pouvant être suspectées de nocivité chez un animal homozygote ou même seulement hétérozygote pour MDR1, n'ont été l'objet d' aucun rapport médical d'accident ou d'intolérance. Le doute subsiste donc à leur sujet.
Une université de l'Etat de Washington dresse un état de la situation en se basant sur les rapports émis à ce sujet par les services de santé. Nous avons réalisé une synthèse des données publiées par ces sites et disponibles sur internet, et en classant les produits incriminés selon leur degré de dangerosité. De nouvelles molécules sont, depuis, venues s'ajouter à cette liste. Citons l'Emodepside (Profender) ou le Métoclopramide (Emeprid) pour les plus récentes.

Nota:
Compte tenu de l'évolution permanente et rapide de l'environnement pharmacologique, Collie-online ne saurait être tenu pour responsable de conséquences, dommageables ou non, résultant d'une information diffusée sur le site qui serait erronée, obsolète, pas à jour ou absente, voire d'une d’une mauvaise compréhension de l’information par le lecteur.

 

 Ce tableau est disponible en version téléphone portable Tableau mis à jour le 12/08/2011
  Molécule Commentaire
Molécules dangereuses, ou pouvant l'être avec MDR1:


Ivermectine [9]
agent antiparasitaire


Doramectine [7]

Abamectine

1ère génération de lactones macrocycliques (molécules anti-parasitaires) isolées à partir des produits de fermentation d'un actinomycète (champignon microscopique): Streptomyces avermitilis.
L'ivermectine causera la toxicité neurologique chez les chiens qui sont homozygotes pour la mutation MDR1 (- / -) et peut être toxique chez les chiens qui sont heterozygotes pour la mutation (+ / -).
Font partie de la même famille, l'Abamectine, la Doramectine, l'Eprinomectine
Ces molécules ne doivent pas être données aux chiens concernés par la mutation MDR1: homozygotes mutés (-/-) ou hétérozygotes (+/-).
La Sélamectine fait également partie de cette famille mais est sans danger grâce à sa fabrication semi-synthétique . (voir plus bas pour cette dernière)

Loperamide
(ImodiumTM ; lopéral)

agent antidiarrhéique [6]
[Rapport de pharmacovigilance]
Cette drogue causera la toxicité neurologique aux doses normales de traitement de la diarrhée chez les chiens ayant la mutation MDR1.
Cette molécule ne doit pas être donnée aux chiens concernés par la mutation MDR1: homozygotes mutés (-/-) ou hétérozygotes (+/-).


Emodepside (*)
(Profender)

agent antaparasitiaire, nématocide
L'Emodepside est une molécule issue d'un champignon Mycelia sterilia appartenant à la microflore de Camélia japonica. Synthétisée et brevetée en 1997, elle sera commercialisée à partir de décembre 2005 par Bayer sous forme d'un spot-on pour chats du nom de Profender (association du nématocide Emodepside avec le cestodicide Praziquantel).
L'Emodepside est un substrat pour la glycoprotéine P synthétisée par le gène MDR1. Cela signifie que l'Emodepside interagit avec MDR1.
Profender en fait mention dans sa notice d'utilisation:
L'utilisation chez les chiennes gestantes ou lactantes n'est pas recommandé.
Chez les Colleys mutants pour mdr1 (-/-), la marge de sécurité semble moins importante comparée au reste de la population canine, avec des
tremblements modérés et transitoires et/ou de l'ataxie occasionnellement observés après administration de 2 fois la dose recommandée.
La prise de nourriture peut augmenter l'incidence et l'intensité de ces symptômes de surdosage, et occasionnellement des vomissements peuvent survenir. Il n'y a pas d'antidote spécifique connu.

De plus, les conditions d'utilisation sont très strictes:
Administrer uniquement à des chiens à jeun. Par exemple, une nuit de jeûne est recommandée si le chien doit être traité dans la matinée. La nourriture peut-être donnée 4 heures ou plus après l'administration du traitement. La prise de nourriture peut augmenter l'incidence et l'intensité des symptômes de surdosage.
En conséquence, et en raison de:
-La tolérance sur la marge d'utilisation très faible: seulement 2 fois la dose;
- des conditions très strictes d'utilisation;
- une molécule qui interagit avec MDR1.
Cette molécule ne doit pas être donnée aux chiens concernés par la mutation MDR1: homozygotes mutés (-/-) ou hétérozygotes (+/-).

Milbemycine (*) [2]
agent antaparasitiaire
(Milbemax, Interceptor, Sentinel, Program)

Moxidectine (*) [3]
agent antaparasitiaire employé chez les bovins, ovins, équins

 

Les milbémycines correspondent à la seconde génération de lactones macrocycliques à activité andotectocide. Elles comprennent la moxidectine obtenue par modification chimique de la némadectine. La moxidectine est utilisée chez les bovins, ovine et equins.
La milbémycine oxime est produite par fermentation de streptomyces hygroscopius et entre dans la composition d'antiparasitaires pour les chiens et les chats.
Cette molécule est décrite pour être sûre si elle est scrupuleusement utilisée aux doses prescrites. Le fabriquant du Milbémax le précise dans la notice accompagnant le produit. Il faut donc utiliser ce produit avec la plus grande précaution. Le principe de précaution nous incitant à dire qu'il est souhaitable d'utiliser un autre produit du marché. A noter que l'ANMV (voir ci-dessous) dans son avis CNPV-07 du 29-06-2005 en déconseille l'utilisation chez les femelles gestantes ou allaitantes. L'innocuité n'étant pas démontrée. Il faut rappeler que les essais sur les chiots n'ont pas été réalisés. Or, la famille des Avermectine a la particularité de persister longtemps dans l'organisme.
Les risques à long terme que font courir l'apport régulier de ces molécules sur la santé n'étant pas évalués, nous conseillons de ne jamais les utiliser sur les chiens concernés par la mutation MDR1: homozygotes mutés (-/-) ou hétérozygotes (+/-)

Métoclopramide [10]
antiémétique (traitement des nausées et des vomissements) et régulateur de la motricité du tube digestif
(Emeprid, Primperan, Primperid, Anausin)
Emeprid, voir le RCP:
[Injectable], [buvable], [comprimés]
Le métoclopramide est un dérivé des benzamides. Le métoclopramide passe plus facilement la barrière hémato-encéphalique et entraîne plus fréquemment des effets indésirables de type neuroleptique que la dompéridone.
Le métoclopramide ayant une interaction avec la glycoprotéine-P (P-gp), nous recommandons la plus grande prudence lors de l'utilisation des médicaments comportant cette molécule chez les races concernées par MDR1.
[Alerte suite accident avec un colley, cliquez ici]
Métronidazole [11]
antibiotique et antiparasitaire
(Flagyl, Arilin, Metrolag, Metronidazol Alpharma)

Métronidazole + spiramycine
Stomorgyl

Le métronidazole est un agent antibactérien et antiprotozoaire de la famille des nitro-imidazolés. La filiale anglaise du laboratoire allemand Laboklin classe le Flagyl dans la catégorie A (Ne pas donner aux chiens ayant le gène MDR1 déficient). La dose thérapeutique généralement préconisée pour le Flagyl est de 30 mg/kg/j. Une posologie qui peut provoquer des signes neurotoxiques chez les chiens homozygotes pour la mutation MDR1.
La plus grande prudence doit être apportée à l'utilisation de ce médicament avec vos chiens. Nous le classons dans la catégorie "Précautions obligatoires".
Spinosad [12][13]
Antiparasitaire
(Comfortis) [Voir le RCP]
Traitement et prévention des infestations par les puces. Administré par voie orale, il agit pendant 1 mois. Le spinosad a un fort pouvoir inhibiteur sur la P-gp et une persistance dans l'organisme très longue (7 jours et plus). La plus grande prudence doit être apportée à l'utilisation de cet antiparasitaire avec vos chiens. Nous le classons dans la catégorie "Précautions obligatoires".

Acepromazine
agent de tranquillisant et de pré-anesthésie
(Calmivet, Vetranquil)
Substance utilisée pour ses propriétés sédatives. Chez les chiens concernés par la mutation MDR1, l'acepromazine cause une sédation plus profonde et plus prolongée. Nous recommandons de réduire la dose de 25% chez les chiens heterozygotes pour la mutation MDR1 (+ / -) et de 30-50% chez les chiens homozygotes pour la mutation MDR1 (- / -).
Butorphanol
analgésique et agent de pré-anesthésie
Semblable à l'acepromazine, le butorphanol tend à causer une sédation plus profonde et plus prolongée chez les chiens concernés par la mutation MDR1. Nous recommandons de réduire la dose de 25% chez les chiens heterozygotes pour la mutation MDR1 (+ / -) et de 30-50% chez les chiens homozygotes pour la mutation MDR1 (- / -).
Vincristine, Vimblastine, Doxorubicine
agents de chimiothérapie
Vincamine
Cardiologie et angéiologie
Il s'avère que les chiens concernés par la mutation MDR1 sont plus sensibles à ces drogues. La probabilité d'avoir une réaction défavorable est plus grande. Pour réduire cette probabilité de toxicité accrue chez ces chiens (+ / - ou - / -), nous recommandons de réduire la dose de 25-30% et de surveiller soigneusement ces animaux.
Dompéridone
antiémétique (traitement des nausées et des vomissements) et régulateur de la motricité du tube digestif
(Motilium)
[Motilium, voir le RCP]
La dompéridone franchit moins facilement la barrière hémato-encéphalique que le métoclopramide. Quand l’absorption per os est possible entre deux phases de vomissement (n'existe qu'en comprimés), le dompéridone semble d’utilisation plus sûre que le métoclopramide.
Le RCP précise cependant que:
"Les chiens Colley peuvent être plus sensibles aux effets de la dompéridone."

Pour les chiens MDR1 (-/-), ou au profil MDR1 inconnu, Il convient de réduire le dosage préconisé et de surveiller les animaux.
Molécules supposées sans risque avec MDR1
Selamectine [4]
agent antaparasitiaire
Autre molécule de la famille des Avermectines, la sélamectine diffère toutefois dans sa fabrication qui est semi-synthétique. Elle ne semble pas avoir d'effet indésirables sur les chiens concernés par la mutation MDR1. Le Stronghold, par exemple, est produit à partir de la sélamectine.
Cyclosporine
agent immunosuppressif

Digoxin [8]
drogue cardiaque

Doxycycline
drogue antibactérienne

Aucun rapport faisant état d'une sensibilité accrue chez les chiens concernés par la mutation MDR1 par rapport aux chiens "normaux " n'a été rédigé. Par conséquent, nous ne recommandons pas de changer les dosages pour des chiens concernés par la mutation MDR1, mais nous recommandons une surveillance thérapeutique lors de l'utiliastion de cette drogue.
Morphine, buprenorphine, fentanyle
analgésiques ou médicaments de la douleur
Aucun rapport faisant état d'une sensibilité accrue chez les chiens concernés par la mutation MDR1. Nous n'avons pas de recommandations spécifiques quant à un dosage particulier pour ces drogues pour les chiens concernés par la mutation MDR1

Toutes les données ci-dessus sont issues d'une compilation réalisée par The Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory - Washington State University -
Des données librement consultables en cliquant ici

(*) Au sujet de la Milbémycine: L'ANMV a émis un avis à son sujet. La mise en garde concernant les femelles gestantes qui a été rajoutée ici ne provient donc pas de l'université de Washington.
(*) De même pour l'Emodepside: La recommandation faite à son sujet fait suite à des problèmes rencontrés par des éleveurs de Bergers Australiens après utilisation de cette molécule (1er semestre 2009).

  Molécule Spécialité Classe pharmacologique
Autres molécules pouvant être liées à MDR1, mais pour lesquelles aucune information particulière n'a été publiée
Digoxin
Digitoxine
Quinédine
Diltiazem
Vérapamil
Cardiovasculaire Digitaliques
Antiarythmique
Vasodilatateur, antiischémique
Erythromicine
Gerpafloxacine
Sparfloxacine
Antibiotiques Macrolides
Quinolones
Paclitaxel
Dactinomicine
Mitoxantrone
Anticancéreux Citostatiques
Citostatiques taxones
Vinca alcaloïdes
Phénitoïne Antiépileptiques Hydantoïnes
Dexamethasone Stéroïdes-glucocorticoïdes  
Oestradiol Gynéco-obstétrique Oestrogènes
Cimétidine
Ranitidine
Ondansetron
Gastroentérologie Antiulcéreux
Antihistaminiques H2 Antivomitifs
Antidiarrhéiques
(Article du 06/09/2004 Université de Giessen Allemagne http://www.uni.giessen.de)
(Le point vétérinaire/n°251/décembre 2004)
(PNAS Table 4 P-glycoproéine substrate drugs August 10, 2004 Vol 101 n°32 11729)

Si vous devez faire anesthésier votre chien:
Recourir à une anesthésie gazeuse n'est pas toujours possible. Parce que le vétérinaire n'est peut-être pas équipé, ou parce que la raison de l'anesthésie du chien l'empêche, comme la nécessité d'un détartrage par exemple.

  • Il faut absolument discuter avec le vétérinaire de la possible sensibilité à l'anesthésie de votre chien (voir plus haut les remarques faites au sujet des agents de pré-anesthésie).
  • Nous ne pouvons que vous conseiller de faire tester votre chien pour MDR1. Toutes les informations utiles concernant les différents laboratoires sont mentionnées sur la page que vous afficherez en cliquant ici.

 

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Vermifuges, Antiparasitaires, Antiémétiques:
Comment s'y retrouver et faire un choix par rapport à MDR1

Liste de vermifuges et antiparaistaires utilisables chez le chien
Courtoisie sante.leobase.fr + Principales molécules disponibles en thérapeutique anthelminthique (thèse Guide d'usage des anthelminthiques chez les carnivores domestiques - Ségolène Powalla ENV Lyon 2008) + Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), site de l'ANMV

Pour tout produit, prendre connaissance des conditions d'utilisation et des contre-indications avant utilisation. Redoubler d'attention s'ils sont destinés à des chiots ou à des femelles gestantes pour lesquels, soit la spécialité n'a pas été testée, soit elle est généralement déconseillée en dessous d'un certain âge ou d'un certain poids.

Ou au format html, cliquez ici

Vermifuges
A = ascaris, S = strongles, T = trichures, Tæ = taenia
(Mise à jour le 12/08/2011) 
Molécule Vermifuge commercial Spectre Précautions avec MDR1
Dichlorophène   A,S,Tæ  
Dichlorvos   A,S,Tæ  
Diéthylcarbamazine (citrate)   A  
Fébantel / praziquantel   A,S,W  
Fébantel / pyrantel (embonate) Dronstop chiot [voir le RCP] Chiots et jeunes chiens -> 1 an A,S,T  
Fébantel / praziquantel / pyrantel (pamoate) Drontal [voir le RCP]
Ascatryl Trio Chien [voir le RCP]
A,S,T,Tæ  
Fenbendazole Panacur [voir le RCP] A,S,T,Tæ  
Ivermectine / pyrantel (pamoate)   A,S INTERDIT
Milbemycine (oxime) Interceptor [voir le RCP] A,S,T EVITER
Milbemycine (oxime) + Praziquantel Milbemax, Sentinel, Program [RCP] A,S,T,Tæ EVITER
Moxidectine + imidaclopride Advocate [EPAR], Guardian [RCP] A,S,T + puces, Gale, démodécie + dirofilariose EVITER
N-butyl chloride   A,S  
Oxibendazole / diéthylcarbamazine   A,S,T  
Pipérazine Ascapipérazine, Opovermifuge, Plurivers, Soluverm, Coophavet A  
Pyrantel (pamoate) Strongid A,S  
Pyrantel Combantrin (usage humain, sirop utilisable chez les chiots) A  
Pyrantel (pamoate) / praziquantel   A,S  
Praziquantel Droncit, Plativers  
Epsiprantel    
Emodepside + praziquantel Profender [EPAR] A,S,T,Tæ INTERDIT
Nitroscanate Lopatol, Scanil, Troscan A,S,T,Tæ  
Lévamisole + Niclosamide Buccalox, Stromiten, Gelminthe A,S,T,Tæ  
Nitroxinil Dovénix A,S,T,Tæ  
Flubendazole Flubenol A,S,T,Tæ  
Mébendazole Telkan, Telmin KH A,S,T,Tæ  
Pyrantel + Niclosamide Ascatene, Perhelmin, Polyverpat
A,S,T,Tæ  
Oxibendazole + Niclosamide Vitaminthe, Polyverkan A,S,T,Tæ  
Oxfendazole Dolthène [RCP] A,S,T,Tæ  
Pyrantel + Praziquantel + Oxantel Dolpac [RCP] A,S,T,Tæ  
Pyrantel + Praziquantel + Oxantel Plerion [RCP] A,S,T,Tæ  
Vermifuges et Antiparasitaires
Selamectine Stronghold A (ascaridoses intestinales) + Puces, poux broyeurs (Trichodectes canis), gale des oreilles (Otodectes cynotis) et prévention de la dirofilariose cardiaque chez le chien (Dirofilaria immitis) Usage externe, éviter le léchage par le chien de la zone de d'application du produit.
Mélarsomine Immiticide Traitement de la dirofilariose (Dirofilaria immitis)  
Ivermectine Cardomec prévention de la dirofilariose cardiaque chez le chien INTERDIT
Vermifuges et Antiparasitaires à usage exclusivement bovins, ovins, équins
Ivermectine Ivomec Agents antiparasitaires issus de la famille des Avermectines et destinés à la filière bovine, ovine, équine. Ils sont parfois utilisés chez le chien. A proscrire impérativement. INTERDIT
Doramectine Dectomax
Moxidectine Cydectine
Abamectine Enzec
Eprinomectine Eprinex
Antiparasitaires et Antibiotiques
Métronidazole [11] Flagyl Antibiotique et antiparasitaire, il interagit avec MDR1

ATTENTION
PRUDENCE

Antiparasitaires
Spinosad [12][13] Comfortis Antipuces, le spinosad est un inhibiteur de la P-gp ATTENTION
PRUDENCE
Antiémétiques
Métoclopramide [10] Primperid
Primperan
Anausin
Emeprid
Maxolon
Reglan
Degan
Maxeran
Pylomid
Cerucal
Pramin

Médicaments utilisés dans le traitement des nausées et des vomissements. Le métoclopramide est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp)
[Alerte suite accident avec un colley, cliquez ici]

ATTENTION

PRUDENCE

Dompéridone Motilium
(uniquement comprimés)
[Motilium, voir le RCP]
Une grande attention doit être apportée au dosage. Il est conseillé de le réduire chez les animaux concernés par MDR1. ATTENTION

 

 

Antiparasitaires externes
Les molécules ci-dessous n'ont pas fait l'objet d'une communication particulière en rapport avec MDR1.
Etant externes, des précautions sont à prendre vis-à-vis du milieu naturel (abeilles, organismes aquatiques, chats)
Et d'une manière générale:
L’utilisation de ces spécialités chez la femelle gestante est déconseillée.
Ne pas utiliser sur les chiots.
Famille des Pyréthrynoïdes synthétiques Utilisation déconseillée chez la femelle gestante.
Ces molécules sont un poison pour les chats.
Toxiques pour les organismes aquatiques.
Deltaméthrine Scalibor (collier)
[RCP]
Protection contre les tiques et phlébotomes responsables de la leishmaniose.
Perméthrine Exspot Spot-on Phlébotomes
Perméthrine Pulvex Spot On [RCP]
Pulvex Shampoing
Puces, poux, tiques et aoûtats
Perméthrine Defendog (spray) [RCP] Spray contre les tiques et les puces (adultes).
Perméthrine + imidaclopride (famille des néonicotinoïdes) Advantix [RCP]
Tickgard Spot-on [RCP]
Puces, tiques, moustiques, phlébotomes
Perméthrine + Pyriproxyfène (ovicide et larvicide) Ectoline [RCP]
Spray Duowin [RCP]
Pustix Duo [RCP]
Tiques, phlébotomes, puces + action sur les larves
Tétraméthrine Francodex Shampoing
Clément Shampoing
Ecto-derm Solution
Biocanina Lotion
Puces et tiques
Fluméthrine + imidaclopride (famille des néonicotinoïdes) Seresto Collier [RCP] Puces et tiques Toxique pour les organismes aquatiques.
Famille des Néonicotinoïdes
Imidaclopride Advantage Spot-on [RCP] Puces et tiques.  
Nitenpyram Capstar [RCP] Puces  
Famille des Carbamates
Carbaryl Clément (poudre)
Vétoquinol (poudre)
   
Famille des Organophosphorés
Dimpylate L'ANSES (Agence Nationale de Sécurité Sanitaire) a retiré depuis le 17/04/2012 l'autorisation de mise sur le marché de certains colliers antiparasitaires, principalement ceux dont la substance active est le Dimpylate [Voir le communiqué de presse]
Fenthio Tiguvon Spot-on Puces  
Cythioate Pustikan
Vectocyt
   
Famille des Inhibiteurs de croissance (IGR)
Pyriproxyfène (dérivé de pyridine) Vetocanis gouttes anti-puces
Cyclio solution spot-on (Virbac)
Insecticide larvicide et ovicide, actif sur les puces Toxiques pour les organismes aquatiques et les abeilles
Pyriproxyfène + Perméthrine Pustix Duo Spot-on Puces et tiques.
Famille des Formamidines
Amitraz Collier antiparasitaire Francodex
Taktic (Intervet): Solution pour application cutanée
Ectodex Solution
Poux, tiques, puces et agents des gales. Le chien ne doit pas avaler le produit, les effets secondaires pouvant être très graves.
Famille des Formamidines + Semicarbazones
Amitraz + metaflumizone Promeris Duo Spot-on [EPAR] Poux, tiques, puces et agents des gales (démodécie généralisée)
Famille des Phénylpyrazolés
Fipronil Frontline
Fiproline de Francodex
Puces et tiques. Classifiée 2B selon le CIRC (L'agent est peut-être cancérogène).
La molécule est stockée dans les tissus graisseux
Famille des Phénylpyrazolés + IGR
Fipronil + (S)-méthoprène Frontline Combo [voir le RCP] Tiques, puces + action sur les larves (Le méthoprène est ovicide et larvicide)
Fipronil + (S)-méthoprène + amitraz Certifect Spot-on [EPAR] Tiques, puces + action sur les larves (Le méthoprène est ovicide et larvicide)
Actifs naturels insectifuges
Géraniol Biospotix collier
Ilectine collier
Vetocanis pipettes
Puces et tiques.
Géraniol = extraits naturels végétaux aux propriétés insectifuges
La durée d'efficacité réelle semble être bien moindre que celle d'1 mois annoncée par les fabricants.
Rhodinol + Pyrèthre naturel
(Rhodinol = géraniol)
Rhodeo Spray
Rhodeo Spot-on
Puces, tiques, aoûtats, poux et phlébotomes responsables de la leishmaniose.
Margosa Vetoform Spray, pipette, collier Puces et tiques.  
Infos: http://www.collie-online.com/colley/mdr1/mdr1_colley_1.htm

 

 

L'ivermectine: Une omniprésence aux conséquences catastrophiques.

Avec un spectre d'action étendu et d'une grande facilité d'emploi, l'ivermectine est utilisée chez les bovins, ovins, porcins, équins, canins, et, plus surprenant, chez les saumons d'élevage. C'est probablement le groupe de médicaments (ivermectine, doramectine, Moxidectine, Eprinomectine, Abamectine) le plus utilisé en productions animales. L'ivermectine était en 1996 le médicament vétérinaire le plus vendu, avec un chiffre d'affaires de 1,5 milliard de dollars (Ravallec, 1999).
Sa rémanence dans l'organisme permet la protection de l'animal pendant plusieurs semaines. Cette caractéristique entraîne de graves conséquences pour la faune des pâturages (voir ci-dessous), la majeure partie du produit étant éliminée sous sa forme active (en moyenne 70% du produit administré !) pendant plusieurs semaines dans les excréments des animaux.
Ce qui peut aussi avoir des répercussions sur nos chiens. Les conséquences d'une prise régulière d'infimes quantités d'ivermectine ne sont pas encore connues, mais les travaux en cours laissent penser qu'elles existent.
Quelques repères:
L'ivermectine est sujette à la photodégradation. La vitesse de dégradation du produit dépend de la saison.
Ainsi, sa demi-vie est de 90 à 240 jours en hiver contre seulement 7 à 14 jours en été (HALLEY et al., 1989). Ce qui signifie que l'ivermectine rejetée dans les pâturages en automne va persister jusqu'au printemps et au retour des animaux.
Une thèse portant sur l'ivermectine et les bovins [1] nous apporte quelques précieuses informations à ce sujet:
"Page 59
Il a été estimé que le traitement de taurillons au pâturage (3 bovins par hectare pendant 130 jours) conduit à rejeter de l'ivermectine dans l'environnement à raison de 0,016 mg/m².
Par ailleurs, il existe une forte liaison de l'ivermectine aux matières organiques du sol. Cette dernière est si intense que l'eau de percolation de colonnes de 30 cm de terre sur lesquelles ont été déposées des matières fécales de bovins traités avec de l'ivermectine marquée ne contient pas un niveau détectable d'ivermectine. Ceci montre bien que l'ivermectine est immobile dans le sol, qu'elle reste dans les couches superficielles et ne rejoint pas les eaux souterraines. "

L'ivermectine est partout:
Lorsqu'un chien a les pattes souillées, il les lèche pour les nettoyer. Au retour d'une promenade dans des prés, il va nettoyer ses pattes et avaler un petit peu de terre. Dans les régions d'élevage, cette terre contiendra de l'ivermectine.

Le chien est également friand de crottin de cheval. Cette remarque relève peut-être de l'anecdote, mais surveillez vos chiens si vous vous promenez dans des chemins fréquentés par des chevaux. Empêchez les de manger les excréments qui ne manqueront pas de joncher le sol.
Voici un témoignage déposé sur un forum le 16/12/2008:

  • Encore un berger australien mort suite à l'ingestion de crottins de cheval... cheval vermifugé à l'ivermectine plusieurs semaines auparavant.
    Ces accidents ne sont pas rares. On parle d'une rémanence de l'ivermectine de 6 mois dans les crottins des animaux qui ont été traités avec cette molécule (chevaux, ovins, bovins etc...)
    Propriétaires de chiens touchés par la mutation MDR1 (collies, colley, races apparentées), faites attention.

L'huile de saumon contient des traces d'ivermectine.
Si l'on en croit M. Wigan dans "The Field Magazine " (juin 2000) la pisciculture intensive est sans doute à l'origine de la pire catastrophe écologique qui se sera produite dans la région écossaise des Highlands de l'Ouest. Les éleveurs de saumon écossais utilisent une panoplie de 474 produits chimiques. Pourtant les fameux Copépodes que l'on tente de détruire sont toujours là, toujours en plus grand nombre, ils s'adaptent et deviennent rapidement résistant à n'importe quel agent chimique (Source : Stéphanie Roth {the Ecologist} Pour plus infos : le saumon atlantique publié par IFREMER). Le pesticide utilisé, l’Ivermectine, se retrouve ainsi dans l'huile de saumon utilisée dans le milieu canin en complément d'entretien de la fourrure.
Quant à l'environnement marin, les conséquences sont désastreuses sur la chaîne alimentaire, puisque l’on a retrouvé des traces d’Ivermectine chez des cétacés échoués.

Il y a un risque à long terme pour nos chiens:
Ces apports réguliers et invisibles de molécules dangereuses pour les chiens hétérozygotes (+/-) ou homozygotes mutés (-/-) ajoutés à celles contenues dans les vermifuges de type Milbémax ont probablement des conséquences à long terme sur la santé de ces chiens. Des études sont en cours. Trop récentes, elles ne permettent pas, à ce jour, d'en tirer des conclusions précises. Toutefois, un lien a déjà été établi entre réponse immunitaire et MDR1.

L'ivermectine est dangereuse pour nos Colleys...et pour d'autres animaux auxquels on ne pense peut-être pas..

Pour l'écologie des pâturages, ou une mise en cause de l'ivermectine, cliquez ici

 

 

 

Un site à visiter régulièrement, l'ANMV:


L’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV) est une instance publique scientifique autonome à compétences administratives, créée au sein du Centre national d’études vétérinaires et alimentaires (CNEVA) par la loi du 10 février 1994 et transférée, avec le CNEVA, au sein de l'AFSSA par la loi de juillet 1998.
L'ANMV est chargée en particulier de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments vétérinaires

La Pharmacovigilance Vétérinaire

 


MDR1 défectueux, héritage et élevage :

Pour bien comprendre ce paragraphe: lisez d'abord cette page consacrée à la génétique

On évoquera ici de façon sommaire les mécanismes de transmission héréditaire de la mutation du gène MDR1.
Cette mutation génétique se transmet selon le mode autosomal récessif:

  • Autosomal = Non lié au sexe. Ce sont toutes les paires de chromosomes qui ne participent pas à la détermination sexuelle.
  • Caractère récessif = Les 2 gènes sont nécessaires pour exprimer la caractéristique génétique.

Tout chien qui présente une maladie, ou anomalie, à caractère récessif doit avoir reçu le gène défectueux de chacun de ses 2 parents. Il existe donc de nombreux porteurs de l'allèle muté (Voir le cours de génétique).

L'échiquier de Punnett permet de visualiser immédiatement les différentes possibilités.

MDR1
Non porteuse
(+)
Porteuse
(-)
Non porteur
(+)
(+ +)
Homozygote sain
(+ -)
Hétérozygote
Porteur
(-)
(- +)
Hétérozygote
(- -)
Homozygote muté

 

En ce qui concerne le gène MDR1, il peut recevoir soit l'allèle normal (+), soit l'allèle muté (-), responsable de la sensibilité aux médicaments.
Il y a donc 3 possibilités:

  • Si le chien reçoit deux copies (+), il ne sera pas atteint (chien Homozygote sain).
  • S'il reçoit l'allèle (+) et l'allèle (-), il sera porteur (Hétérozygote) de la mutation (porteur asymptomatique) et pourra développer une réaction en présence de certaines molécules: L'Ivermectine notamment pour laquelle la réaction d'un animal (+/-) sera identique à celle d'un animal (-/-).
  • S'il reçoit les deux allèles (-), il sera atteint (Homozygote muté).

 

En résumé:

  • 25% de chiens montreront une sensibilité aux médicaments cités ci-dessus. Ce sera le cas lorsqu'ils seront porteurs des 2 allèles mutés du gène MDR1.
  • 50% seront Hétérozygote (+/-). Ils transmettront la mutation, exprimeront le défaut en présence d'Ivermectine. Ils peuvent aussi réagir aux anesthésiants avec des temps de réveil très longs (plusieurs heures) par exemple. Ce sont les chiens porteurs d'un allèle muté et d'un allèle sain.
  • 25% seront sains. Ce sera le cas lorsqu'ils seront porteurs des 2 allèles sains.

 

Par l'exemple:

Dans l'illustration ci-dessous, un exemple d'une famille de colleys de pure race. La mère a été testée par prise de sang et est de génotype MDR-1 (+/-). Elle a été croisée avec un étalon de génotype inconnu. Parmi les descendants, on retrouve le génotype (+/+), le génotype (-/-) et deux fois le génotype (+/-). Le génotype de l'étalon peut ainsi être déterminé sans devoir pratiquer de test génétique. On saura d'emblée qu'il est (+/-). Cet exemple nous démontre également que par le mariage (+/-) x (+/-) on retrouvera dans la descendance un homozygote (-/-) une probabilité dans un tel cas de 25 %.


Dans la famille montrée ci-dessus tous les génotypes possibles sont retrouvés : (+/+) ; (+/-) ; (-/-). Les cercles représentent les femelles, les carrés les mâles. Une demi surface blanche représente (+) MDR-1 intact, une demi surface noire représente (-) donc MDR-1 défectueux. Le génotype du mâle était inconnu et facilement déterminé par sa descendance.

 

Et dans les chiffres:

Une étude portant sur 4000 chiens (dont 263 colleys) a été réalisée par le Veterinary Genetics Laboratory (Ecole de médecine vétérinaire de l'université de Californie) montrant que le gène mutant est extrêmement répandu au sein de la race Colley. [5]

  • Colleys homozygotes sains (+/+): 22%
  • Colleys hétérozygotes (+/-): 46,8%
  • Colleys homozygotes mutés (-/-): 31,2%

 

 

Références:

  • Le point vétérinaire/n°251/décembre 2004)
  • Article du 06/09/2004 Université de Giessen Allemagne http://www.uni.giessen.de
  • PNAS Table 4 P-glycoproéine substrate drugs August 10, 2004 Vol 101 n°32 11729
  • [1] Influence du léchage sur la pharmacocinétique de l'ivermectine pour-on chez les bovins (thèse soutenue par Joseph Bralet - Toulouse - 2002)
  • Rôle du gène MDR1 dans la prédisposition aux maladies inflammatoires chroniques intestinales chez les colleys et apparentés (thèse soutenue par Karen, Laure Burger - Créteil - 2008)
  • Toxicité de diverses molécules chez le Colley liée au gène MDR1: Etude pharmacogénétique et implications en thérapeutique canine (thèse soutenue par Emilia Bourassi - Lyon - 2008)
  • [2] ABCB1-1 Delta (MDR1-1 Delta) genotype is associated with adverse reactions in dogs treated with milbemycin oxime for generalized demodicosis. (Vet Dermatol. 2009 Apr;20(2):111-4. Epub 2008 Dec 18) Cliquez ici
  • [3] Development of a PCR-based diagnostic test detecting a nt230(del4) MDR1 mutation in dogs: verification in a moxidectin-sensitive Australian Shepherd. (J Vet Pharmacol Ther. 2005 Feb;28(1):95-9.) Cliquez ici
  • [4] Brain penetration of ivermectin and selamectin in mdr1a,b P-glycoprotein- and bcrp- deficient knockout mice. (J Vet Pharmacol Ther. 2009 Feb;32(1):87-96.) Institute of Pharmacology and Toxicology, Justus Liebig University of Giessen, Giessen, Germany Cliquez ici
  • [5] Breed distribution of the nt230(del4) MDR1 mutation in dogs. (Vet J. 2010 Jul 21.) Institute of Pharmacology and Toxicology, Justus Liebig University of Giessen, Frankfurter Str. 107, D-35392 Giessen, Germany. Cliquez ici
  • [6] Modest effect of impaired P-glycoprotein on the plasma concentrations of fexofenadine, quinidine, and loperamide following oral administration in collies. (Drug Metab Dispos. 2008 May;36(5):807-10. Epub 2008 Feb 25) Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo Cliquez ici
  • [7] Detection of the nt230(del4) MDR1 mutation in White Swiss Shepherd dogs: case reports of doramectin toxicosis, breed predisposition, and microsatellite analysis. (J Vet Pharmacol Ther. 2007 Oct;30(5):482-5.) Institute of Pharmacology and Toxicology, College of Veterinary Medicine, Justus-Liebig-University of Giessen, Giessen, Germany. Cliquez ici
  • [8] Digoxin and mexiletine sensitivity in a Collie with the MDR1 mutation. (J Vet Intern Med. 2006 Mar-Apr;20(2):415-7.) Department of Medical Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin, Madison, USA. Cliquez ici
  • [9] Ivermectin: does P-glycoprotein play a role in neurotoxicity? (Filaria J. 2003 Oct 24;2 Suppl 1:S8.) Department of Pharmacology and Therapeutics, The University of Liverpool, Sherrington Buildings, Ashton Street, Liverpool, UK Cliquez ici
  • [10] THE IMPACT OF P-GLYCOPROTEIN ON THE DISPOSITION OF DRUGS TARGETED FOR INDICATIONS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM: EVALUATION USING THE MDR1A/1B KNOCKOUT MOUSE MODEL Cliquez ici
  • Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. (J Am Vet Med Assoc. 2003 Nov 15;223(10):1453-5, 1434.) Department of Veterinary Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, Washington State University Cliquez ici
  • Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. (Pharmacogenetics. 2001 Nov;11(8):727-33) Department of Veterinary Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, Washington State University Cliquez ici
  • Concernant le Métoclopramide
  • [11] Le laboratoire allemand Laboklin classe le Flagyl dans la catégorie A (Ne pas donner aux chiens ayant le gène MDR1 déficient) Cliquez ici
  • [11] Drugs and the Central Nervous System (VET-239) Natasha Olby, Vet MB, PhD, DACVIM (Neurology) North Carolina State University College of Veterinary Medicine Raleigh, NC, USA Cliquez ici
  • [11] Pharmacokinetics and Disposition Diosmin pretreatment affects bioavailability of metronidazole
    K. Rajnarayana, Mada S. Reddy and Devarakonda R. Krishna Cliquez ici
  • [11] J Chromatogr A. 2003 Feb 14;987 (1-2):277-82 12613822 Pharmacokinetics of metronidazole in rat blood, brain and bile studied by microdialysis coupled to microbore liquid chromatography.
    [My paper] Tung-Hu Tsai, Yen-Fei Chen
    National Research Institute of Chinese Medicine, 155-1 Li-Nong Street Section 2, Shih-Pai, Taipei 112, Taiwan. thtsai@cma23.nricm.edu.tw Cliquez ici
  • [12] Résumé des Caractéristiques dyu Produit (RCP) http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2011/2011021195591/anx_95591_fr.pdf
  • [13] Pharmacokinetic Interaction of the Antiparasitic Agents Ivermectin and Spinosad in Dogs http://dmd.aspetjournals.org/content/39/5/789.abstract
    Published online before print February 14, 2011

 

 

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